PIP5K1C参与中性粒细胞极性及运动的信号传导机制研究

中性粒细胞的定向迁移对于炎症的发生至关重要。最近我们发现整合素信号能诱导磷脂激酶PIP5K1C在中性粒细胞内的极化，而且PIP5K1C在中性粒细胞向炎症部位迁移、RhoA的激活及与内皮细胞的粘附中起重要作用，但是具体的分子机制仍然不清楚。本申请拟研究中性粒细胞内蛋白转运系统对于PIP5K1C极化的调控；探讨PIP5K1C通过调控GEF或GAP影响中性粒细胞内RhoA的活化机制。另外，我们首次发现细胞极性蛋白Par6能与PIP5K1C相结合，我们还发现Smurf1能促进PIP5K1C的单泛素化。本申请将研究Par6以及单泛素化对PIP5K1C的激酶活性、极性分布以及对中性粒细胞迁移的调控。本项目的实施对于理解细胞定向迁移的分子机制及炎症相关疾病的治疗都有重要意义。

我们的前期的工作发现整合素信号能诱导磷酸激酶PIP5K1C在中性粒细胞内的极化，在中性粒细胞向炎症部位迁移、RhoA 的激活及与内皮细胞的粘附中起重要作用，但是具体的分子机制仍然不清楚。在本课题中我们发现PIP5K1C可以通过催化PIP2的生成影响E3泛素连接酶的Smurf1在细胞膜的定位，进一步影响RhoA的活性以及细胞的迁移。进一步我们还发现Smurf1可以与PIP5K1C相互作用，促进PIP5K1C的泛素化，影响PIP5K1C蛋白稳定性，抑制其活性。同时，我们利用临床的病理样本分析了PIP5K1C的病理功能，我们发现PIP5K1C在肺癌中高表达，在细胞内抑制PIP5K1C的表达，肺癌细胞的成瘤能力以及对吉非替尼的耐药性有明显的下降。在本课题中，我们发现PIP5K1C调控细胞迁移的潜在的分子机制，并且进一步发现了PIP5K1C的活性受E3泛素连接酶Smurf1的调控，影响肺癌的发生以及耐药性。我们的结果阐释了PIP5K1C蛋白的生理和病理功能，并且揭示了具体的分子机制，这对于理解细胞的定向迁移、肿瘤的发生以及将来药物开发有重要的意义。