Visfatin通过肿瘤相关成纤维细胞表型重塑促进结直肠癌转移的分子机制研究

Tumor metastasis is one of the major challenges in the treatment of colorectal cancer (CRC). The phenotypic Reprogramming of carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) plays an important role during CRC metastasis, but the underlying mechanisms remain undefined. In the previous study, we found that Visfatin could activate CAFs and promote CAFs phenotypic reprogramming. ROS accumulation and autophagy induction may be involved in this process. Further studies showed that Visfatin treatment led to elevated metastatic capability of CRC cells when co-culturing with fibroblasts. In this project, we will investigate the molecular mechanisms underlying Visfatin-induced ROS and autophagy in CAFs phenotypic reprogramming, and determine the effect of Visfatin-induced CAFs phenotypic reprogramming in CRC metastasis. Our project will facilitate developing potential therapeutic strategy for CRC metastasis by Visfatin intervention, and provide new insights into tumor microenvironment-based cancer therapy.

肿瘤转移是结直肠癌治疗的主要瓶颈之一，肿瘤相关成纤维细胞的表型重塑与肿瘤转移密切相关，但其表型重塑的机制尚未阐明。前期我们发现，Visfatin可诱导成纤维细胞活化并进入初始前体细胞状态，细胞内ROS积累和自噬激活可能参与此过程。进一步研究发现，成纤维细胞与结直肠癌细胞共培养体系中，Visfatin可通过诱导成纤维细胞的表型重塑促进结直肠癌细胞转移。在此基础上，本项目拟结合细胞和动物模型，阐明Visfatin通过升高ROS和诱导自噬促进肿瘤相关成纤维细胞表型重塑的分子机制，明确Visfatin诱导的肿瘤相关成纤维细胞表型重塑对结直肠癌转移的影响。本项目的实施将有助于探索干预Visfatin调节肿瘤微环境稳态的结直肠癌转移治疗策略，为干预肿瘤微环境对抗肿瘤转移提供新思路。

研究背景：肿瘤转移是结直肠癌治疗的主要瓶颈之一，肿瘤相关成纤维细胞的表型重塑与肿瘤转移密切相关。前期我们发现，Visfatin与结直肠癌转移密切相关，其中患者血清中Visfatin的含量与肿瘤进程密切相关。同时Visfatin能维持肿瘤干性化，据此Visfatin在CAFs表型重塑进而促进肿瘤肿瘤转移中至关重要。.主要研究内容：结合细胞及动物模型，分别采用胞外添加Visfatin蛋白因子及胞内增加Visfatin表达量的方式，检测其对CAFs的干性及活化的调节能力。采用二代测序等方法明确其作用机制，并结合细胞、动物模型验证。.主要结果：通过体内外实验，我们发现Visfatin明显增加CAFs的活化，增强CAFs对结直肠癌细胞的促转移能力。进一步的机制研究发现Visfatin促炎因子通过调控胞内ROS的富集进而活化JAK-STAT3信号通路，从而调控CAFs的活化，进而释放NGF、BTC、ICAM3、IL17A、CXCL11等促肿瘤转移炎性因子。此外，胞内Visfatin通过调控NAD活性，活化SIRT1-FOXO1信号轴，促进PITX3等转录因子的活化，进而促进干性相关基因OCTT4等的表达，释放IL-1β、IL6、MMP1、CXCL8等促肿瘤转移的炎性因子。.科学意义：本项目通过系统研究Visfatin对肿瘤微环境中CAFs细胞活化及干性调控中的分子机制研究，明确了Visfatin在结肠癌转移前的微环境的调控作用，为结直肠癌的临床精准治疗提供了新思路和新靶点。