一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂WW437抗三阴性乳腺癌作用及其机制研究

Triple negative breast cancer (TNBC) represents the most aggressive subtype of breast cancer. In recent years, many studies have demonstrated that histone deacetylases (HDACs) is a key therapeutic target of TNBC. Therefore, screening novel HDAC inhibitors (HDACi) with potent efficacy and using them as the treatment for TNBC are of great importance. Here, the applicants identified a novel hydroxamate-based HDACi, WW437. In vitro experiments revealed that WW437 markedly inhibited TNBC cells growth, migration, invasion and the formation of invasive structure. More importantly, our preliminary orthotopic breast cancer animal model revealed that WW437 remarkably renders TNBC tumor regression and impairs tumor metastasis. This project aims to further explore the anti-TNBC effect of WW437 on the basis of our preliminary experiment. Mechanistically, this project will take the anti-TNBC growth and metastasis effect of WW437 as a starting point to deeply elucidate its molecular basis. Our project will provide vital significance for elucidating the mechanism through which HDAC inhibitors suppress TNBC and drug discovery.

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种恶性程度最高的乳腺癌亚型。近年来研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可作为治疗TNBC的重要靶点，因此研发新型的HDAC抑制剂（HDACi）对于TNBC的治疗具有重要的科研和临床意义。申请者在前期工作基础上筛选得到一种新型异羟肟酸类HDACi，WW437。体外实验证明WW437不仅能够抑制TNBC细胞的生长，而且能显著抑制TNBC细胞的迁移、侵袭及侵袭性伪足的形成。更重要的是初步的小鼠原位肿瘤模型也验证WW437能够显著抑制TNBC的生长和转移。本项目将在前期实验的基础上利用多种细胞和动物模型深入探究WW437对TNBC的抑制作用。机制研究上，本项目将以WW437抑制TNBC的生长和转移为出发点进行探讨。本项目的顺利完成对阐明HADCi抗TNBC作用机制以及药物研发具有重要意义。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种恶性程度最高的乳腺癌亚型。近年来研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可作为治疗TNBC的重要靶点，因此研发新型的HDAC抑制剂（HDACi）对于TNBC的治疗具有重要的科研和临床意义。本项目从以下方面展开研究：1.筛选一种新型的HDACi，探究它对TNBC 细胞生长和运动的影响；2.WW437 抑制TNBC 的生长和转移分子机制研究；3.利用动物模型评价WW437 对TNBC的抑制作用并验证其机制。我们筛选到一个新型的HDACi，WW437。发现WW437可以在体内体外抑制TNBC的生长和转移，同时发现WW437通过抑制EphA2信号通路进而抑制TNBC的发生发展。本项研究的主要成果已发表在《EBIOMEDICINE》上，且杂志配发了题为“Promising Role of New Generation HDACis in Anti-Cancer Therapies”的专门评述。本项目的完成为以WW437 为代表的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类HDACi 治疗TNBC 提供一定理论支持，以期获得治疗TNBC 新型临床药物。