抗肝癌药物分子靶点的网络药理学研究

Primary liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), is one of the most common malignances worldwide. In china, the morbidity and mortality of HCC are high. The formation and development of complex diseases such as cancer are not resulted from the dysfunction of single genetic factor but multiple genetic factors and environmental factors. Since the biochemical and physiological components do not exist in isolation but instead are part of a tightly integrated network of interacting elements. Viewing drug action and identification of drug targets through the lens of network pharmacology can provide insights into how we can improve drug research for complex diseases. It has been found that drug targets have distinctive topological and biological characteristics in different types of cellular networks. For example, in protein-protein interaction network, drug targets usually have high bridging centrality as bridging nodes. And in cancer-related signaling network, they are essential genes in important signal pathways as hub. Here, based on successfully constructed cellular networks, we propose to map HCC specific related genes and construct 3 types of HCC-related cellular networks, including HCC-microRNA-gene regulatory network, HCC-signaling network and HCC-protein protein interaction network. And we will establish an analysis platform of network pharmacology for drug targets identification. Then we will use analysis methods and tools of network pharmacology to predict the potential drug targets and drug targets combinations and identify them with experiments of cell biology. This work can be used to provide a sample of application of network pharmacology for other complex diseases.

原发性肝癌,特别是肝细胞癌HCC，是临床上最常见的恶性肿瘤之一。在我国高发，严重威胁人民健康。恶性肿瘤是一种复杂的多因素疾病，其发生发展过程不是由单一因素决定的。由于生物系统存在多层次性、复杂性和开放性，各组分间存在非线性关系。因此使用系统生物学和网络药理学方法研究肿瘤的发生发展机制，阐明药物作用机制和发现药物的作用靶点方面，具有独特的优势，并取得了显著成果。研究发现药物靶点在不同类型生物分子网络中，具有显著的特性，可用于发现和确认药物靶点。本项目在已建立的细胞分子网络的基础上，通过构建HCC特异性相关的三种分子网络,包括细胞信号转导网络，microRNA基因调控网络和蛋白质相互作用网络。通过网络药理学研究方法对细胞分子网络中可能存在的药物靶点和靶点组合进行分析预测并生物学实验验证。本项目是一个医学、生物学和信息学的新兴多学科交叉项目，为其他疾病的研究提供参考，具有广泛的应用前景。

原发性肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），是癌症相关死亡的主要原因之一。目前，针对晚期HCC的系统性疗法相当有限。因而我们仍迫切需发现新的肝癌药物分子靶点，继而开发新的靶向药物。随着高通量技术的发展，生物相互作用数据和各种组学数据的不断积累为系统性地分析肝癌的发病机制和寻找潜在的药物分子靶点提供了机会。本项目的主要研究内容是完善基于HCC疾病的分子网络（如miRNA-基因调控网络），分析药物靶点在网络上的拓扑特征和基于网络分析和机器学习的方法对药物靶点进行预测。随着近些年对于miRNA研究文献数量的大量增加，我们发现转录因子（TF）-miRNA调控关系在多种疾病的病理发生中起着重要的作用，因而系统性地提取实验证明的TF-miRNA调控关系和更新TransmiR数据库十分必要。完成这项工作，我们发布了TransmiR v2.0数据库，包括了3，730条实验证明的TF-miRNA调控关系（相对TransmiR v1.0，增长了约15倍），和大于170万来源于ChIP-seq数据的潜在的TF-miRNA调控关系。另外，TransmiR v2.0数据库还提供了基于TF结合模体预测TF-miRNA调控关系，网络可视化，TF调控富集分析等新的网站功能。该研究成果以论文形式发表在《Nucleic Acids Research》杂志，影响因子11.561。同时，基于细胞信号网络和蛋白质相互作用网络，我们分析了药物靶点和潜在疾病基因（包括疾病相关基因、疾病预后基因和疾病差异表达基因）的网络拓扑学特征，发现药物靶点具有显著较高的中心性，包括度中心性、介度中心性和接近度中心性。网络距离分析显示相对于预后有利基因和疾病下调基因，药物靶点更接近于预后不利基因和疾病相关基因。另外，与背景基因相比，预后有利基因和疾病下调基因有相对更大的基因依赖性得分，预后不利基因和疾病上调基因有相对更小的基因依赖性得分（表示更高的基因重要性）。最后，我们基于一类支持向量机（one-class SVM）构建了肝癌药物靶点预测器，并筛选得到1，143个肝癌候选药物靶点用于后续研究。该研究成果的相关论文正在投稿过程中。基于网络药理学研究，获得肝癌药物候选分子靶点集对于疾病机制的研究和后续药物的开发都有着重要的作用和科学意义。