基于microRNA调控网络的抗动脉粥样硬化药物网络药理学研究

近年来，由于复杂疾病的多因素性使得新药的发现遇到瓶颈，仅通过单一分子靶点的高特异性化合物来治疗疾病的策略受到质疑，迫切需要新的药物发现策略。随着大规模"组学"研究数据的不断增加，将生物学网络与药物作用网络整合，研究人员先后建立了多种网络药理学分析模型，开展了网络药理学、多向药理学和多靶点药物设计的研究，并已经应用于肿瘤、心血管疾病、炎症等疾病。基于microRNA在基因调控网络中的重要作用，我们率先提出了在已经建立的microRNA-TF-Gene调控网络的基础上，构建全新的包含microRNA调控关系的药物与基因调控网络模型和网络药理学研究平台。并将在此平台上对抗动脉粥样硬化药物进行网络药理学分析，并对部分分析预测结果进行生物学实验验证。此工作将为药物机制研究和新药发现提供新的分析平台，为该疾病的治疗和新药设计提供新的策略和理论依据。并为其他疾病的研究提供参考,具有广泛的应用前景。

在本自然科学基金青年项目的资助下，本人完成了一系列网络药理学和系统生物学的研究工作。 1）我们成功构建了microRNA-TF-Gene调控网络，该网络首次揭示了microRNA、TF和目标基因之间的调控关系，并对microRNA的进化速率进行了系统生物学研究。研究发现microRNA在不同生物学过程中保守性与功能之间的关系。这些研究结果对于更好的理解microRNA的起源、功能、靶基因识别和与疾病的关系具有重要价值。该研究论文发表在《BMC Systems Biology》(IF=3.148)杂志上，目前被引23次。该调控网络对于网络药理学的研究具有重要意义。 2）我们在细胞信号转导网络中，对药物副作用产生与药物靶点与疾病基因网络距离之间的关系进行了网络药理学研究，发现了最优网络距离的独特模式。该研究结果为药物设计中药物靶点的选择提供了重要的网络药理学依据。该研究结果发表在《Briefings in Bioinformatics》杂志上，影响因子9.283。 3）我们对肿瘤患者循环microRNA和组织microRNA进行了系统生物学分析，首次提出了循环microRNA参与肿瘤机体免疫应答的观点。该理论对于揭示循环microRNA 在人体内的生物学功能具有重要的意义。该研究结果发表在《Trends in Molecular Medicine》杂志上，影响因子10.355。 4）本人受杂志《Journal of Nucleic Acids》邀请发表综述，论述microRNA在与环境因子相互作用中的特殊作用，及其对表型的影响。 5）另一方面，为更好的为生物研究提供服务，我们组织构建了RNA剪切与疾病关系数据库SpliceDisease并进行了相关分析。该工作发表在《Nucleic Acids Research》杂志，影响因子8.026。该数据库拥有完全自主知识产权并进行长期维护，得到了国际同行的广泛使用，目前被引11次。受本基金支持，本人作为责任作者或第一作者，共发表SCI科研论文4篇，综述1篇。其中4篇标注本项目资助编号。另有1篇论文由于在基金下达前发表，故没能标注受本基金资助，但与其相关的生物网络的更新以及后续工作直接受到了本基金的资助。