手性多靶点抗哮喘药物分子设计合成与活性研究

寻找靶向对病因、病理机制和疾病进展等因素起作用的多靶点药物是当今药物研究的重要趋势之一。本课题在长期研究特罗类抗哮喘药物高效不对称合成的基础上，鉴于哮喘的发病机制是以嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞和T细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症的特点，在以计算机模拟药物与靶标(如β2肾上腺素受体、磷酸二酯酶4等)间相互作用和虚拟筛选的基础上，采用不对称合成和催化领域新技术和方法，设计合成出一系列同时作用于多个靶点，具有手性β-氨基醇和抗炎药效团结构的新型抗哮喘药物分子。研究这些药物分子对离体气管的作用；对β2肾上腺素受体和β1肾上腺素受体的亲和力和选择性；对磷酸二酯酶4的抑制活性及对磷酸二酯酶4不同亚型的选择性研究。探索其结构，包括药效团和不同光学异构体对生物活性的影响，为进一步新药研发打下坚实的基础。

本课题鉴于哮喘和慢性阻塞性肺病的多因素发病机制，单一靶点药物很难达到预期的治疗效果的特点，设计合成了5个系列共30余个可作用于β2-肾上腺素受体和磷酸二酯酶4 （PDE4）的双靶点候选药物分子，并对这些候选药物分子进行活性研究。实验结果说明，其中4个系列化合物同时具有较好的β2-肾上腺素受体激动剂和（PDE4）抑制活性。例如，在β-氨基醇-哒嗪酮衍生物系列中，化合物22的β2-肾上腺素受体活性 pEC50高达10.0，对（PDE4）抑制活性（IC50 = 0.265 µM)也较对照药物(R)-rolipram（IC50 = 0.5 µM)和达嗪酮（IC50 = 0.52 µM) 为高. 研究还发现，分子中手性对活性影响较大，(R)-22表现出1000倍于 (S)-22的β2-肾上腺素受体活性。 在沙美特罗-罗福斯特，沙美特罗-达嗪酮系列中，所有双靶点化合物表现出比对照药物沙美特罗更好的激动活性和较好的（PDE4）抑制活性。其它两个系列化合物也表现出有意义的双靶点活性。但设计的β-氨基醇-吡唑酮衍生物系列虽有5个系列中最好的β2-肾上腺素受体活性，其（PDE4）抑制活性很低，其结构与活性关系有待进一步研究。本课题已在国际重要刊物发表相关研究论文21篇（标注国家自然科学基金资助）。国内重要刊物3篇，Sci收录21篇，申请国家专利2篇，全国性会议论文8篇，另外已向国际刊物提交研究论文3篇。。