基于Glu/GABA-Gln代谢环路失衡的五音疗法干预抽动障碍机制研究

The clinical practice has found that Chinese five-element music therapy can significantly improve the clinical symptoms of tic disorders,and its mechanism is urgently studied.The imbalance of Neurotransmitters is one of the important pathogenesis of TD. Abnormal expression of glutamate decarboxylase (GAD) and glutamine synthetase (GS) leads to imbalance of the Glutamate(Glu)/Gamma-aminobutyric acid(GABA)-Glu metabolic loop and further influences the physiological functions of the Glu,γ-GABA and dopamine (DA) system.Therefore, the hypothesis is proposed that there is a Glu/GABA-Gln metabolic loop imbalance in TD,and Chinese five-element music therapy regulates Glu,GABA and DA by influencing expression of GAD and GS. This study intends to use Chinese five-element music therapy to intervene TD patients and mouse models, to study the human brain central neurotransmitter content by magnetic resonance spectroscopy(MRS),and to study the serum Glu and GABA levels by HPLC,related indicators of Glu/GABA-Gln,DA and Dopamine Receptors by western and ELISA. Finally we will reveal the mechanism of Chinese five-element music therapy in Treating TD.

临床实践发现五音疗法可显著改善抽动障碍患者临床症状，其作用机制亟待研究。神经递质失衡是抽动障碍重要发病机制。谷氨酸脱羧酶(GAD)和谷氨酰胺合成酶(GS)异常可致谷氨酸(Glu)/γ-氨基丁酸(GABA)-谷氨酰胺(Glu)代谢环路失衡，最终导致谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺（DA）失常。故提出假说：抽动障碍存在Glu/GABA-Gln代谢环路异常，五音疗法可调控GAD和GS表达，调节Glu、γ-GABA、DA水平，影响代谢环路改善中枢神经递质失衡。本研究予五音疗法干预抽动障碍患者和大鼠模型，用磁共振波普技术(MRS)测人体大脑中枢神经递质含量，用HPLC法测人血清Glu、GABA水平，western、ELISA等测大鼠脑组织Glu/GABA-Gln相关指标及DA、DRD1、DRD2含量，揭示五音疗法通过干预Glu/GABA-Gln代谢环路失衡治疗抽动障碍的机制。

临床发现“中医五音疗法”可显著改善抽动障碍（TD）患者临床症状，其作用机制亟待研究。神经递质失衡是TD重要的发病机制之一。谷氨酸脱羧酶(GAD)和谷氨酰胺合成酶(GS)异常可致谷氨酸(Glu)/γ-氨基丁酸(GABA)-谷氨酰胺(Glu)代谢环路失衡，最终导致谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺（DA）失常。我们观察了TD患者中枢神经递质Glu含量，并将五音疗法-角音干预TD大鼠探讨其治疗TD的机制，取得了丰硕的成果：.首先将中医五音-宫、商、角、徵、羽作用于大鼠，研究大鼠脑内氨基酸类神经递质的变化，发现五音中的角音是平和类音乐，筛选出“中医五音-角音”进行后续实验。.通过入组轻中度TD患者，用“中医五音-角音”进行干预对其临床疗效进行评价，发现“中医五音-角音”治疗TD临床疗效佳。.随后通过分析TD患者中枢氨基酸类神经递质Glu水平及特征，发现中度TD患者中枢Glu水平明显升高，其含量与抽动严重程度存在显著正相关，提示TD可能存在失衡的Glu/GABA，为TD发病机制提供依据，为“中医五音-角音”干预机制的研究提供方向。.通过建立TD大鼠模型，予“中医五音-角音”进行干预，发现TD大鼠脑内存在Glu/GABA-Gln异常，包括神经递质Glu/GABA失衡、关键酶GS及转运体 EAAT2两指标的蛋白表达及 mRNA 转录水平降低，GAD67蛋白表达升高。Glu/GABA-Gln代谢环路是“中医五音-角音”逆转TD的Glu/GABA失衡的关键。而“中医五音-角音”可改善TD模型鼠的刻板运动程度，抑制中枢兴奋性，上调 GS、EAAT2蛋白表达，影响代谢环路，降低 Glu 水平、升高γ-GABA水平，改善中枢神经递质失衡。.这些结果丰富了我们对TD发病机制的认识，有助于我们进一步了解TD的发生、发展。通过本项目研究，我们证明了“中医五音-角音”治疗TD临床有效，并且探究了“中医五音-角音”治疗TD的作用机理，为TD治疗提供新思路，丰富了中医五音疗法的现代理论内涵。