诊疗一体化的新型纳米材料DPBG/GC对阿尔茨海默病的诊治及作用机理研究

Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease with the typical pathologies of Aβ deposition into senile plaques, hyperphosphorylation of tau into neurofibrillary tangles and neuron loss . The intricate pathological features of AD and the poor penetrability of the blood brain barrier (BBB) make it difficult for drug development. Therefore, the search of multi-target prevention and treatment strategies for the effectiveness of the drug penetrating across the BBB, reducing Aβ production and self-aggregation, enhancing Aβ clearance, alleviating Aβ-triggered tau phosphorylation, oxidative stress and neuroinflammation is crucial to AD. We previously found that both endogenous neuroprotective peptide Gly-Pro-Glu (GPE)-loaded nanoparticles (GQDG) and curcumin-loaded nanoparticles (PLGA-PEG-B6/Curcumin) could efficiently pass through the BBB, and proved the promising therapeutic effects of GPE and curcumin on AD. Based on these work, novel theranostic nanomaterials (DPBG/GC) with BBB penetrability and MRI traceability along with GPE and curcumin co-delivering were synthesized. Using a variety of cell and animal models to examine the preventive and therapeutic effects of these nanomaterials on AD from multiple targets, this study will provide new insights for the future treatment of AD with nanomaterials.

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经系统退行性疾病，其典型病理改变为脑内大量淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结及神经元丢失。AD的病理特征错综复杂以及血脑屏障(BBB)的难穿透性使得其药物研发举步维艰。因此，寻求高效穿透BBB，减少Aβ产生、自聚集和增强Aβ清除，缓解Aβ触发的tau蛋白过度磷酸化、氧化应激以及神经炎症等的多靶点防治策略，对延缓或阻止AD进展至关重要。我们既往发现装载内源性神经保护肽(GPE)的纳米粒(GQDG)和装载姜黄素的纳米粒(PLGA-PEG-B6/Curcumin)均能高效通过BBB，并证实了GPE与姜黄素具有治疗AD的作用。本研究在此基础上合成了一种MRI可示踪性的GPE与姜黄素共传递的诊疗一体的新型纳米复合物DPBG/GC，拟利用多种细胞、动物模型，从多靶点探究AD的防治方向，为未来纳米材料治疗AD提供新思路。

姜黄素是从草本姜黄的根茎中分离出的疏水性生物活性成分，具有广泛的生物活性和药理活性。许多研究发现，姜黄素有望成为阿尔茨海默病（AD）的潜在治疗手段。然而，姜黄素的低生物利用度和快速代谢的特点严重阻碍了其在阿尔茨海默病治疗方面的临床应用。. 在本课题中，我们设计了新型Aβ靶向性的姜黄素偶联纳米平台SDP@Cur-CRT/QSH以及结合B6肽并负载Cur的脑靶向纳米颗粒PLGA-PEG-B6/Cur，分别通过体内外实验探讨它们对阿尔茨海默病的诊疗价值及其机制、生物利用度和安全性。实验结果表明，这两种纳米材料均具有理想的细胞摄取效率、血脑屏障通透性和生物相容性。SDP@Cur-CRT/QSH可以改善APP/PS1小鼠的空间记忆功能，其治疗机制可能是减轻Aβ斑块负担、诱导神经发生、抑制小胶质细胞和神经元中NLRP3炎症小体和抗神经炎症。此外，SDP@Cur-CRT/QSH还可以靶向结合APP/PS1小鼠大脑中的Aβ并通过MRI高度敏感地实现Aβ病理沉积可视化，从而达到AD早期诊断并能动态监测其病理特征变化的目的。PLGA-PEG-B6/Cur也能显著改善APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力，同时可以减少海马β-淀粉样蛋白的形成和沉积以及tau蛋白的过度磷酸化。.在本课题中，我们证明了SDP@Cur-CRT/QSH以及PLGA-PEG-B6/Cur在阿尔茨海默病的治疗中的应用前景，为纳米姜黄素在阿尔茨海默病早期诊疗中的应用提供了详实的实验数据和科学依据。