基于代谢网络的多组学数据整合研究

This proposal is trying to develop computational models to explore mechanism about how genotype and environmental factors work together to make influence on phenotype. Metabolic networks are global relationship graph of all known possible metabolic reactions, in which enzyme activities encoded in genome reflect genetic information and metabolites represent environmental and lifestyle factors. So all genetic factors and non-genetic factors are contained in metabolic networks, that make them being a good bridge between genotype and phenotype. We will propose an unbiased network-analysis method, which borrows idea from information theory, to find key reactions that play great roles on phenotype selection. And we will integrate genome data, transcriptome data and metabolome data into metabolic networks to study how these data work together to make phenotype. These models could be used to find specific metabolic pathways of a disease. They will be helpful in finding and explaining aetiology and predicting individual disease risks.

本项目申请将在海量生物数据的基础上，发展计算方法和模型去探究基因型和环境作用于表型的机理。代谢网络是所有已知的可能生化反应组成的全局关系图，其中催化酶集中体现了多层面的基因型信息，底物浓度体现了细胞所处的环境，由此代谢网络涵盖了遗传和非遗传因素，适宜作为连接基因型和表型的中间桥梁。本申请选择代谢网络为蓝本，(1)提出无偏的网络分析模型，借鉴信息论方法从网络的组成原件- - 端通路出发，寻找对代谢表型的选择有重要作用的关键反应；(2)将基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学数据纳入代谢网络框架，提出无偏和传统的有偏方法相结合的分析策略，重点研究基因组变异、基因丰度、代谢物浓度和关键反应在表型选择中的作用。通过对不同人群的代谢稳态子空间进行比较，探索特定表型在代谢通路选择方面的特异性，在疾病机理发现和个体疾病风险预测方面提供帮助。

本项目申请将在海量生物数据的基础上，发展计算方法和模型去探究基因型和环境作用于表型的机理。代谢网络是所有已知的可能生化反应组成的全局关系图，涵盖了遗传和非遗传因素，适宜作为连接基因型和表型的中间桥梁。随着各类组学数据（omics data）的日益丰富，对细胞的代谢系统进行自底向上的建模成为可能，越来越多的基因组规模代谢网络模型陆续诞生，基于约束的代谢网络重构和分析方法日益成熟，带领代谢研究步入了系统生物学时代。. 本项目以基于约束的代谢网络重构和分析框架为依托，对代谢网络的调控机制以及调控反应的选择原理进行了深入探索，通过对端途径的数学性质和相关研究工作的深入调研，进一步挖掘它的生物意义，在这个基础上对代谢系统的稳态迁移和调控机制提出了新的假说：端途径既是代谢稳态构成的单元又是代谢调节的单元，代谢网络的稳态迁移和代谢调控都是紧密围绕端途径而展开的，代谢调节的实质就是通过调节反应的激活或抑制来选择打开和关闭特定的端途径，通过不同端途径的组合来实现代谢系统稳态的选择和迁移过程。在提出上述猜测之后，本项目提供了一套验证方案：按代谢反应的调控价值对其进行排序的算法，该贪心算法按照上述假设模拟了调节反应逐个进化形成的过程。. 转录调控是控制细胞实现其功能中重要环节，具有复杂性和动态性。转录调控是在基因层面去揭示引起基因表达水平改变的直接遗传因素，日渐成为复杂疾病相关机理研究领域的一个热点和难点。通过对照组和控制组的基因表达水平比较，有助于发现和对照组表型相关的遗传因素。本项目提出了一种新的不受基因长度和测序深度影响的差异表达基因判别方法。. 基因组的变异对细胞的表型有决定性影响。二代测序技术的发展使得获取个体的基因组信息变得容易，花销亦可承受。本项目提出了多个基因组测序数据的分析算法并进一步提出了通过基因组序列的分析发现孟德尔遗传病基因的方法。