TCF7L2/miR206/cofilin1信号通路调控侵袭性伪足形成促进膀胱癌转移的功能与机制研究

T1G3 bladder cancer，which is highly invasive and easily relapse, is life-threatening. It is of great importance to determine the molecular mechanism of invasion and metastasis for T1G3 bladder cancer to guide its clinical diagnosis and treatment. Our previous study found that Cofilin1 was upregulated in bladder cancer tissues and their metastatic lymph nodes, and its expression level was positively correlated with bladder cancer grading. Therefore, we hypothesized that Cofilin1 would involve in the regulation of invasive and metastatic processes of bladder cancer. In this study, we will investigate the role of Cofilin1 in invadopodia formation in bladder cancer. Moreover, the role of a key axis TCF7L2/miR206/Cofilin1 in regulating invasion and metastasis in bladder cancer will be investigated. This study will firstly clarify the mechanism of Cofilin1 in regulating of bladder cancer invasion and metastasis, which will provide theoretical basis for exploring diagnostic markers and Cofilin1 targeting treatments.

T1G3膀胱癌具有高侵袭潜能，治疗后极易复发且进展为浸润性癌或远处转移，危及生命。因此，阐明其侵袭转移的分子机制对于指导T1G3膀胱癌的治疗和临床预后评估十分重要。我们前期研究发现Cofilin1在膀胱癌及转移淋巴结组织中高表达，其表达水平与膀胱癌分级呈正相关，提示Cofilin1是参与膀胱癌侵袭转移过程的重要蛋白。本项目在前期研究基础上，以侵袭性伪足形成为切入点，拟以临床膀胱癌样本、不同侵袭性能膀胱癌细胞系及裸鼠移植瘤、转移瘤模型为对象，研究Cofilin1调节膀胱癌细胞系侵袭性伪足形成功能；同时从分子和细胞水平探究TCF7L2/miR206/Cofilin1 调控轴在调控膀胱癌侵袭、转移中的分子机制。本研究成果将首次阐明cofilin1促进膀胱癌侵袭及转移的作用及机制，为临床研发预警高侵袭潜能膀胱癌分子标记物和膀胱癌靶向药物提供理论依据。

T1G3 膀胱癌具有高侵袭潜能，治疗后极易复发且进展为浸润性癌或远处转移，危及生命。因此，阐明其侵袭转移的分子机制对于指导 T1G3 膀胱癌的治疗和临床预后评估十分重要。我们前期临床研究发现Cofilin 1是参与膀胱癌侵袭转移过程的重要蛋白，本项目旨在探讨Cofilin 1 促进膀胱癌侵袭、转移的分子作用机制。本研究首先构建Cofilin 1过表达及沉默细胞模型，从临床、细胞及动物层面验证cofilin-1促进膀胱癌转移，并系统研究了Cofilin 1/Cortactin、TCF7L2/miR-206/Cofilin1信号通路促进侵袭性伪足形成的分子机制，研究发现TCF7L2通过抑制 miR-206促进Cofilin 1表达，以及Cofilin1通过Cortactin促进侵袭性伪足的形成而促进膀胱癌转移。此外，一个基因会受到多个miRNA调控，因此本项目还对miR-182-5p调控Cofilin 1的作用机制进行深入研究，证明miR-182-5p通过在转录后水平降低Cofilin 1蛋白翻译来抑制膀胱癌细胞增殖、迁移和侵袭。本研究还就“膀胱癌转移，尤其是远处器官转移，是膀胱癌致死的主要原因”这一临床疑难问题，从肿瘤细胞干性维持及转移驱动基因筛选的角度，开展了系列前瞻性研究，研究结果对于深入了解膀胱癌的转移机制具有重要的理论意义，同时为后期研发预警高侵袭潜能膀胱癌分子标记物和转移性膀胱癌治疗新靶标提供新的理论及依据。