集成多种组学数据构建复杂疾病致病通路的算法设计及应用

The construction and analysis of complex disease pathway is a foundmental and challenging problem in both system biology and medicine. The main difficult comes from the uncompletement of data and absence of effective congstruction algorithm. The proposal firstly designs the construction algorithms by using information flow method and linear regression and so on. It then systemically constructs disease pathway of type II diabetes by integrating multi omics data such as genomics, proteomics and transcriptomics. By measuring the transcriptome data of skeletal muscle on different fatty acid cultures, it further investigates module of the insulin resistance process caused by saturated fatty acid. The precision of constructing disease pathway will be improved by integrating multi omics data which can effectively resolve unilateralism and roughness. The deep analysis of module can further investigate the mechanisms of type II diabetes and predict new drug targetting genes. Software of designed algorithms and the database of disease pathway of type II diabetes will be finished for further researches. The algoritms can also be applied in synthetic biology and network drugs design.

人类复杂疾病致病通路的系统构建和分析是系统生物学和医学领域中一个具有挑战性的、基础性的研究课题。解决这个问题的主要困难是缺乏融合多种生物数据的有效算法和当前各种生物数据的不完备性。本项目将首先利用回归分析和网络最大流等方法，设计构建致病通路的多源信息融合算法，然后集成基因组、蛋白质组等多种组学数据系统构建II型糖尿病的致病通路，并进一步以饱和脂肪酸导致的胰岛素阻抗过程为重点，检测不同脂肪酸浓度下的基因表达谱，研究该致病通路中由不同环境信号调控的功能子网络（功能模块性）。这项研究利用多源数据融合能够弥补当前单一数据源的片面性和粗糙性，提高预测致病通路精度。对致病通路的信号模块性分析可深层次揭示致病机理，发现潜在药物基因靶点。预期研究成果将转化为应用软件和II型糖尿病的致病通路数据库，为该疾病的研究提供实用的工具和数据，设计的信息融合算法还可应用到合成生物学和药物设计等问题中。

研究人类复杂疾病的致病基因和致病通路是系统生物学和生物医学领域中的一个基础性研究领域。本项目通过设计数据融合分析方法，集成基因组、转录组和蛋白质组等多种组学数据，系统地预测了多种人类复杂疾病的致病基因及相关的致病通路，并利用细胞生物学、分子生物学等试验方法进行了部分实验验证，在算法设计、应用软件及具体的生物学功能研究等方面均获得了多项重要的研究结果。（1）成功应用网络优化方法、小波分析、回归分析、贝叶斯统计推断等数学理论，设计了多个高效的组学数据融合算法，在线发表了相关的应用软件。（2）系统预测了多种复杂疾病（癌症）相关的基因、蛋白质复合物及生化通路，构建了多个在线的数据查询和检索数据库，能够对上千种人类复杂疾病的致病基因和致病通路进行研究分析。（3）获得了骨骼肌细胞在不同脂肪酸培养浓度下的转录组数据和蛋白质组数据，结合生化实验重点研究了Cox2蛋白在骨骼肌细胞胰岛素阻抗过程中的作用机理。（4）对非酒精性脂肪肝患者进行了比较蛋白质组学研究，首次获得了非酒精性脂肪肝的标志性蛋白17β-HSD13，为非酒精性脂肪肝的医学检测提供了重要指标，同时提供了重要的治疗靶向基因。（5）通过整合分析癌细胞系的表观遗传学组学数据，揭示了癌细胞系中存在着大规模的染色质相互作用紊乱，为理解癌症的发生发展提出了新的研究视角。（6）利用心肌和骨骼肌细胞系、线虫、酵母等多种生物系统，研究了与脂滴细胞器相关的脂质存储和代谢紊乱，获得了多个物种的脂滴蛋白质谱，并发现了多个脂滴存储和调控脂质代谢的关键蛋白。