全基因组复杂疾病遗传通路分析方法研究

本课题致力于突破传统全基因组关联分析的局限性，研发基于通路的复杂疾病遗传分析技术：（1）开展通路选取和评估方法的研究，设计合理的复杂疾病遗传通路评估指标体系，发展整合先验知识（文献、通路数据库）与后验知识（高通量SNP数据）的方法以及文献偏移的校正方法。（2）研究通路内部结构信息与数据匹配和整合的方法，提出复杂疾病遗传通路效应及易感性的评估方法。（3）研究多通路间协调关系，建立复杂疾病多通路分析方法。（4）研究通路网络的稳定性和崩溃条件，发展跨通路子网提取技术和疾病枢纽基因识别技术。（5）建立通路与其它类型网络（SNP虚拟网络、基因表达调控网络、蛋白质互作网络）的知识融合技术。（6）发展基于通路的疾病亚型挖掘技术，从通路的角度阐明疾病的进化机制。应用于发现冠心病、糖尿病、鼻咽癌等复杂疾病的机制，从"通路"出发进行知识发现，为复杂疾病机理研究和疾病相关通路挖掘提供有突破意义的新途径。

根据近年来通路分析方法学进展情况，我们在项目初期对原计划做了如下调整：1）调整了项目的工作重心—首先解决通路分析的关键技术，即通路内基因互作检测方法；2）新增了分子生物学验证的内容；3）新增了通路预测和通路扩充方法以及疾病共享（一因多效）模块分析方法的研究内容。本项目主要完成了以下工作：1）开发了新颖的基于群体进化理论的基因互作分析和检测方法；研究了控制基因互作分析中假阳性率的问题，并提出了两种新颖的基于条件互信息熵测度的基因互作分析方法；开发了全基因组SNP互作及下游生物信息学整合分析的软件平台；2）提出了基于双权重富集得分的疾病易感通路选取方法和基于通路的关联分析的两步法，并应用于鼻咽癌侯选通路关联分析与风险评价；3）建立了整合通路内部结构信息的通路分析方法和多通路及通路网络分析方法，包括：建立了“基于知识学习的冠心病风险功能模块挖掘方法”和“基于知识融合策略构建双相障碍致病基因网络”；4）开展了两项应用性通路分析工作，包括：“DNA修复通路基因和EB病毒的交互作用与鼻咽癌易感性的初步研究”和“TNF通路基因变异与中国汉族人群冠心病的关联性研究”；5）建立了基于通路的复杂疾病遗传异质性分析方法；6）开展了“基于蛋白质互作知识的生物学通路扩充新方法”和“基于双聚类挖掘癌症共享的基因功能模块算法”等多项拓展性研究内容。主要成果发表在国内外著名生命科学杂志《PLoS One》、《Gene》《BMC Bioinformatics》、《Circ J》、《遗传》和《中山大学学报》上。项目研究期间共发表学术期刊论文25篇（标注标注本基金号20篇），SCI 收录17篇（标注本基金号12篇），累计SCI 影响因子超过40点。超额完成了项目既定的目标。