新化合物DHF通过调节Fyn和NMDA受体机制改善脑白质病变及其在防治精神分裂症中的作用

Recent studies have discovered that white matter lesion is one of important pathological changes in schizophrenia, and is associated with cognitive impairment. Currently, there are almost no antipsychotic drugs which ameliorate cognitive impairment in the clinical use. DHF is a novel compound designed and synthesized by us. Our previous studies found that DHF improved the hyperactivity and memory impairment, alleviated the demyelination and promoted the remyelination in the brain of schizophrenia model mice. The present project will use a complex mouse model of schizophrenia induced by Cuprizone and MK-801, focus on the demyelination of white matter lesion, and investigate: (1) the effects of DHF on the cognitive impairment and other symptoms in the model mice for the evaluation of its therapeutic effect on schizophrenia; (2) the effects of DHF on demyelination and remyelination in the brain of model mice; and (3) the mechanisms of DHF through its regulating tyrosine kinase Fyn -- NMDA receptor -- oligodendrocytes -- myelination -- white matter. The present project may further clarify the mechanisms of DHF’s alleviating demyelination and its potential to treat schizophrenia, laying the foundation for the development of new antipsychotic drugs.

近期研究发现，脑白质病变是精神分裂症的重要病理变化之一，并且与认知障碍密切相关。目前临床缺乏改善认知障碍的抗精神病药物。DHF是我们自行设计和合成的新化合物，前期研究发现DHF能够改善精神分裂症小鼠模型的高活动性和记忆障碍，减轻脑内髓鞘脱失，促进髓鞘再生。本申请项目拟应用Cuprizone复合MK-801致精神分裂症小鼠模型，以脑白质病变的髓鞘脱失为重点，研究：(1)DHF灌胃口服对模型小鼠认知障碍和其他症状的影响，评价其对精神分裂症的防治作用；(2)DHF对模型小鼠多个脑区髓鞘脱失和髓鞘再生的影响；(3)在作用机制方面研究DHF对Fyn--NMDA受体--少突胶质细胞--髓鞘形成--神经白质的调节作用。本项目研究将进一步明确DHF改善脑白质髓鞘脱失的作用机制及其对精神分裂症的防治作用，为开发新型抗精神分裂症药物打下基础；同时有助于阐释精神分裂症的发病机制，为药物研究提供新靶点。

精神分裂症（SZ）是发病率高、致残率高的重大精神疾病，其中近80%的SZ患者存在认知方面的缺陷，但目前临床缺乏改善认知障碍的抗精神病药物。近期研究发现，脑白质病变是SZ的重要病理变化之一，并且与认知障碍密切相关。DHF是我们自行设计合成的新化合物。本项目以脑白质病变的髓鞘脱失为重点，首先建立了cuprizone（CPZ）复合MK-801致SZ小鼠模型，在此基础上研究了DHF对复合模型小鼠行为学、髓鞘脱失和髓鞘再生的影响及其作用机制。研究结果发现：（1）单独CPZ小鼠模型仅出现认知障碍，脑白质髓鞘脱失，Fyn和NMDA受体2B活性下降；单独MK-801小鼠模型仅出现高活动性阳性症状和焦虑状态阴性症状，大脑皮层NMDA受体1活性下降；而新的CPZ复合MK-801小鼠模型出现上述两种单独模型的全部异常变化，且损害程度均比两个单独模型更严重。（2）DHF-7灌胃给药明显改善CPZ复合MK-801致SZ模型小鼠的认知功能障碍、阳性症状和阴性症状，减轻脑白质病变和髓鞘脱失，促进少突胶质细胞分化和成熟，从而促进髓鞘再生和修复。（3）其作用机制包括：DHF-7增高脑白质BDNF含量和Fyn活性，继而激活TrkB/Fyn/NMDAR2B通路和Braf/MEK/Erk通路；同时DHF-7增高脑灰质大脑皮层NMDAR1的活性，从而改善谷氨酸系统功能低下。（4）体外实验进一步明确了Fyn和NMDA受体1/2B是DHF-7的作用靶点。总之，本项目建立了新的SZ小鼠模型，明确了DHF-7治疗SZ的有效性，阐明了DHF-7改善脑白质病变和认知功能障碍的作用机制，验证了其作用靶点，为研发抗精神分裂症认知障碍的新药提供了实验基础，具有重要科学意义和良好应用前景。本项目取得的成果：发表SCI 收录论文6篇，国内核心期刊文章4篇；获授权发明专利3项（中国、美国、欧洲各1项）。