单胺氧化酶在恶性胶质瘤发病机制中的作用

Glioblastoma multiforme (GBM), also known as glioblastoma, is the most common and most aggressive cancer that begins within the brain. Signs and symptoms are initially nonspecific. They may include headaches, personality changes, nausea, and symptoms similar to that of a stroke. Worsening of symptoms is often rapid. This can progress to unconsciousness. Hydrogen peroxide-induced proliferation, migration and invasion activities were very well reported. It is known that reactive oxygen species (ROS) are generated by the mitochondrial respiratory chain, and now it is also widely accepted that ROS play important roles in the modulation of signaling pathways in invasion and migration as well. Monoamine oxidases (MAO-A and MAO-B) are highly expressed in glioblastoma cell mitochondria, and mitochondrial function is intimately tied to glioblastoma progression. This proposal will aim to revolutionize specific two-photon probes targeting MAO-A and MAO-B respectively, by novel design, synthesis and screening potential molecules. With those probes in hand, one could specifically study the connections between signal transduction pathway and the invasion/migration of glioblastoma. If successful, and a great deal of progress has already been made, this effort will have a major impact on the discovery of drug leads, early diagnostic tools, and new therapies.

神经胶质瘤是最常见的神经系统恶性肿瘤，其恶性生物学行为造成神经胶质瘤具有高复发和低治愈的特性。有报道称，细胞内大量产生的双氧水，可以诱导细胞恶性转化，维持肿瘤细胞的恶性表型；与此同时，由于线粒体在某些特定情况下产生的过剩自由基，会导致肿瘤细胞的转移，造成不可挽回的后果。而这两者都与结合在线粒体外膜的单胺氧化酶有关。因此，本项目在前期研究的基础上，拟以单胺氧化酶A和B为目标物，通过docking模拟探针与酶之间的相互作用，设计最优化的双光子探针结构，合成可特异性检测单胺氧化酶A和B的双光子荧光探针，通过诱导表达，药物抑制和移植瘤模型建立等方法，系统研究两者在恶性胶质瘤发病过程中的活性变化，表现行为和作用差异，分析它们与胶质瘤发病的信号通路之间的关系，总结胶质瘤的恶性化规律，探索早期诊断和治疗的新方法。

神经胶质瘤是最常见的神经系统恶性肿瘤，其恶性生物学行为造成神经胶质瘤具有高复发和低治愈的特性。有报道称，细胞内大量产生的双氧水，可以诱导细胞恶性转化，维持肿瘤细胞的恶性表型；与此同时，由于线粒体在某些特定情况下产生的过剩自由基，会导致肿瘤细胞的转移，造成不可挽回的后果。而这两者都与结合在线粒体外膜的单胺氧化酶有关。本项目经过四年的努力，圆满完成了课题任务，达到了预期目标。项目结合前期研究的基础，以单胺氧化酶A和B为目标物，通过Docking模拟探针与单胺氧化酶A和B之间的相互作用，先后设计优化了两代双光子探针结构，合成可特异性检测单胺氧化酶A和B的最优化双光子荧光探针，通过诱导表达，药物抑制和移植瘤模型建立等方法，系统研究两者在恶性胶质瘤发病过程中的活性变化，表现行为和作用差异，分析它们与胶质瘤发病的信号通路之间的关系，总结胶质瘤的恶性化规律，探索胶质瘤诊断和治疗的新方法。并试制了单胺氧化酶A和B临床快速检测纸基器件，作为临床前预判疾病标志物的含量变化的有效方法，对于疾病的进一步诊断和治疗具有非常重要的意义。在基金的支持下已发表研究论文101篇（SCI收录95篇）；申请专利23件（授权8件）；参与编著《分子影像与精准诊断》专著一本；指导博士后1名（博新计划），培养博士研究生3名（毕业1名），硕士研究生3名（毕业2名）。