多酚类小分子化合物在胰岛β－细胞分泌功能上的调控作用与分子基础

胰岛β－细胞功能损伤导致的胰岛素分泌衰减是糖尿病发病的直接诱因，但其分子机制仍不明了。肥胖、糖脂代谢失调等因素通过氧化应激引发线粒体功能缺损，是β－细胞功能失调的主要机制之一。氧化应激使β－细胞核内蛋白去乙酰化酶SIRT1活性下降，从而改变在线粒体呼吸与脂肪酸代谢调节上关键的转录调控因子PGC-1和SREBP1的功能，进而诱发线粒体膜上的解偶连蛋白UCP2表达水平异常增高，直接降低糖代谢中ATP的产出，导致胰岛素分泌功能下降。本课题拟针对"氧化应激－SIRT1调控活性－PGC-1/SREBP1功能－UCP2表达水平－胰岛素分泌"信号通路，利用细胞与动物模型系统，研究白藜芦醇等多酚类小分子化合物在β－细胞病变过程中对SIRT1的激活、UCP2表达的下调和逆转胰岛素分泌缺损的效力及其分子机制，探寻对β－细胞功能具有促进和保护作用的化学小分子与先导化合物，为抗糖尿病药物研发判定新的信号通路靶标。