芳香烃受体AhR介导的T细胞功能失调在B细胞淋巴瘤中的作用机制研究

Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) is a hematological malignancy mainly derived from mature B cells. Recent studies revealed a critical role of T cell immune-surveillance dysfunction in the development and progress of B cell NHL. A problem that needs urgent attention is that what environmental factors would disturb and attenuate immune-surveillance function and further accelerate NHL. This program would focus on the role of Aryl hydrocarbon receptor (AhR) to study the effect of T cell upon B cell NHL. As the “sensor” of many environmental organic pollutants, AhR could modulate the differentiation and function of various T cell subsets. Our previous results showed that AhR could significantly change the composition of T cell and weaken immune-surveillance, leading to worse survival. This study would utilize murine B cell modification model and gene modification model to study the effect of T cell subsets dysfunction upon B cell NHL caused by AhR activation in order to offer new insights for B cell NHL prevention from the perspective of environmental immunology. Moreover, the relevant research of T cell function and B cell NHL would provide helpful insights for future NHL clinical therapy.

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)是一类由淋巴细胞，主要是成熟B细胞起源的肿瘤。近期多项研究显示T细胞免疫监控功能异常对NHL发生发展具有重要作用。其中亟待研究的问题即为何种环境因素会削弱免疫监控功能进而影响NHL进程？本研究以芳香烃受体（Aryl hydrocarbon Receptor, AhR）为对象研究T细胞功能对NHL的影响。AhR是多种有机污染物的主要受体，可调节T细胞不同亚群的分化及功能。申请人前期发现AhR激动剂暴露的小鼠T细胞亚群发生显著改变，且对B细胞NHL的监控明显削弱，导致模型小鼠的生存期显著缩短。本项目从AhR激活触发的功能性T细胞亚群改变入手，系统研究T细胞功能亚群在B细胞NHL中的作用机制，从而为从环境免疫学角度预防B细胞NHL提供新的科学依据。T细胞免疫功能与B细胞NHL疾病的机理性研究可为新兴的免疫治疗提供有益的思路。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)是一类由淋巴细胞，主要是成熟B细胞起源的肿瘤(B-NHL)。尽管目前的靶向疗法及免疫疗法可使部分患者的生存期显著提高，但由于肿瘤内部存在复杂的异质性，仍有部分患者出现难治或复发现象，因此如何优化治疗方案成为了研究者们关注的重点。随着对B-NHL发生机制和生物学行为研究的不断深入，免疫微环境在B-NHL发生发展及治疗诊断中的作用受到了更多的关注。已有多项研究显示T细胞免疫功能对B-NHL发生发展具有重要作用。本研究通过分析B-NHL患者外周血免疫亚群细胞发现，可通过初始T细胞（Tnaive）、辅助性T细胞-1（Th1）、滤泡辅助性T细胞（Tfh）、耗竭T细胞（Exhausted T）这四个淋巴细胞亚群的组合将患者进行分类，且该分类与患者的诊断与预后相关。这一结果表明，B细胞淋巴瘤患者的免疫组成与疾病的进展及生存时间等均有显著的相关性，详细研究评估患者的免疫系统组成对患者的治疗及预后均有较大作用。而已有报道显示，芳香烃受体（AhR）对T细胞功能有着显著的调节作用，AhR激动剂暴露的小鼠T细胞亚群发生显著改变，且不同的AhR调节剂对免疫功能有着不同影响。本研究发现，AhR内源性配体FICZ可显著减缓A20 B-NHL荷瘤小鼠的肿瘤进展，且这一作用并非通过对肿瘤的直接杀伤作用来实现，继而我们考虑FICZ是通过调节肿瘤免疫微环境来发挥抗肿瘤作用。通过对肿瘤浸润区T细胞的精细分型研究发现，在荷瘤小鼠中内源性配体FICZ诱导的AhR激活可有助于激发T细胞抗肿瘤效应功能。进一步的研究发现，FICZ处理后，可支持恶性B细胞增殖的Tfh细胞显著减少，而杀伤性CD8 T细胞的效应功能得到了增强，一系列效应分子包括IFNγ、IL2、PD1等显著上升。通过本项目的实施，系统性地研究了T细胞的功能亚群在B-NHL中的相关作用，且通过AhR的免疫调节作用可有效减缓肿瘤进展。本研究为T细胞免疫功能与B-NHL疾病的机理研究提供了新的思路，可为新兴的免疫治疗提供理论基础。