芳香烃受体AhR在MSCs调节巨噬细胞极化中的作用及机制研究

Exposure to allergens can induce allergic sensitization leading to asthma, which can be further exacerbated by the presence of environmental pollutants. Aryl hydrocarbon receptor (AhR), a receptor for many common environmental contaminants, can sense and respond to environmental stimuli and play a role in normal cell development and immune regulation. Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitor cells with the capacity to modulate immune responses. Macrophage is a important immune cells, which can present antigen, secret cytokines, especially plan an important role in regulating the inflammation. Recent research found that MSCs can involve in the process of immunosuppressive by modulating the polarization of macrophage. Moreover, we found that AhR plays an important role in protecting lungs from allergen-induced inflammation by modulating MSCs recruitment and their immune-suppressive activity. However, whether AhR plays an important in the macrophage polarization modulated by MSCs is largely unknown. Take together, we hypothesized that MSCs modulate M1/M2 macrophage polarization by activating AhR signaling. Our project provides a potential target for the prevalence and treatment of allergic diseases such as asthma.

暴露于过敏原可以导致机体致敏和诱发哮喘，当同时合并环境污染暴露时可加重这一过程。芳香烃受体（AhR）为多数常见环境污染物受体，能够感应外界环境刺激且参与正常细胞的免疫调节作用。间充质干细胞（MSCs）是具有多项分化潜能的中胚层干细胞，参与组织修复和机体免疫反应调节。巨噬细胞（Mφ）是机体免疫细胞，具有吞噬异物、提呈抗原、分泌细胞因子等功能，尤其在机体炎症调控过程中发挥重要作用。近期发现MSCs可通过调节巨噬细胞的极化来参与免疫抑制作用。同时我们发现AhR可通过调节MSCs迁移来改善肺部过敏性炎症。但关于AhR 在MSCs调控巨噬细胞极化中的作用的研究，目前尚无相关报道。因此，我们提出假设：在CRE诱导的哮喘中，MSCs可通过激活AhR信号通路来调控巨噬细胞向M2型极化。本研究旨在通过探讨在CRE诱导的哮喘中，AhR对MSCs调节巨噬细胞极化作用的影响，为哮喘的预防及治疗提供新的靶点。

暴露于蟑螂过敏原（CRE）可以导致机体致敏和诱发哮喘，当同时合并环境污染暴露时可加重这一过程。芳香烃受体（AhR）为多数常见环境污染物受体，能够感应外界环境刺激且参与正常细胞的免疫调节作用。间充质干细胞（MSCs）是具有多项分化潜能的中胚层干细胞，参与组织修复和机体免疫反应调节。巨噬细胞（Mφ）是机体免疫细胞，具有吞噬异物、提呈抗原、分泌细胞因子等功能，尤其在机体炎症调控过程中发挥重要作用。前期发现MSCs 可通过调节巨噬细胞的极化来参与免疫抑制作用。同时我们发现AhR可通过调节MSCs迁移来改善肺部过敏性炎症。然而，是否AhR在MSCs调控巨噬细胞极化中起重要作用，尚不清楚。因此，本项目的主要研究内容为：1.在CRE诱导的哮喘中，是否MSCs可以调控Mφ向M2型极化；2.MSCs是否可以通过激活AhR信号通路来调节巨噬细胞极化。 我们研究发现：在CRE诱导的哮喘小鼠模型中，MSCs 使肺内M2型巨噬细胞因子Arg-1, FIZZ1和 Ym-1 表达增加，M1型巨噬细胞因子IL-6, IL-1和NOS2 表达降低。在体外细胞实验中，通过MSCs与BMDM共培养，发现MSCs可调节巨噬细胞从M1向M2型转换。同时发现激活MSCs上AhR信号通路，可诱导巨噬细胞向M2型极化。进一步通过在哮喘小鼠体内使用AhR 抑制剂(CH223191)，我们发现CH223191能够抑制AhR及其下游信号通路CYP1a1, and CYP1b1的表达，同时抑制了M2型巨噬细胞因子的表达，增加M1型细胞分子的表达。因此，我们认为MSCs可通过激活AhR信号通路诱导巨噬细胞极化。AhR 对 MSCs 调节巨噬细胞极化作用的影响，为哮喘的预防及临床治疗提供一个新的视点和理论基础。