具微管稳定活性的taccalonolides天然产物的合成研究

The natural products with microtubule stabilizing activity are a class of important antimitotic agents, which might be lead compounds for anticancer medicines. The compounds in taccalonolide family show similar but characteric mechanism of microtubule stabilization, compared to taxol. Studies on structure-activity relationship (SAR) have been focused on rings D and E in the taccalonolide family due to limitation on their structural diversity of these natural compounds. This family of natural products embrace complex 6/6/6/5/6/5 polycyclic skeleton, decorated with 16-19 stereogenic centers, which imposes formidable synthetic challenge on chemists. There has been only one example of report on synthesis of the skeleton of taccalonolides so far. In this proposal, a synthetic strategy aiming at taccalonolides, is proposed by starting with a cheap and commercially available chiral starting material, in which cascade reaction is devised to construct the polycyclic architecture.

具有微管稳定活性的天然产物是一类重要的抗有丝分裂的活性分子，具有发展成为抗癌药的潜在用途。箭根薯酮内酯类天然产物与微管蛋白的结合方式与紫杉醇有一定相似性，但又有其特征性。由于天然产物家族的结构多样化的局限性，先前的结构-活性研究主要集中在D环和E环的构效关系上。这类天然产物结构复杂，拥有6/6/6/5/6/5的多环复杂环系结构，其中有16-19个手性中心，极具合成挑战性；目前仅有一例半合成工作报道。本项目计划通过易得的天然原料出发，通过底物控制的串联反应，正确构建目标分子家族的多环骨架结构，开展针对taccalonolide家族的合成研究工作。

Taccalonolides是甾体天然产物，生物活性测试表明这类天然产物具有优异的抗肿瘤活性。其结构复杂，拥有6/6/6/5/6/5六环核心骨架，包含16-19个手性中心，其中 3-6 个是季碳手性中心；故合成挑战性高，迄今未实现对该类天然产物的全合成。本项目发展了两种合成策略：1. 先采用直线型策略，利用多次Diels-Alder反应，顺次构建了Taccalonolides类天然产物的6/6/6/5/6五环核心骨架，但在进一步的官能团转化遇到了挑战；2. 后续采用汇聚式策略，将官能团预置于环骨架，分别完成了AB环和DE环两个片段的合成。同时，项目应用不对称beta-内酯化反应，发展了高效的串联反应，以仅8步反应实现了第二代乌药烷倍半萜单体合成，相比于第一代策略缩短了6步；在此基础上，完成二聚体shizukaol J以及三聚体trichloranoids C 和 trishizukaol A的首次不对称全合成；通过活性测试，发现了一个合成中间体和天然产物shizukaol J具有之前未报道的抗结肠癌和抗乳腺癌细胞活性。此外，项目以 [3.3]-重排, 乙烯基Pummerer 重排和区域选择性环氧化为关键反应，完成了环氧醌类天然产物JBIR-23/-24三元核心骨架的合成。项目执行期间，在《Angew. Chem. Int. Ed.》, 《Org. Lett.》 和 《中国科学：化学》等期刊上发表3篇论文；培养博士毕业生3名，硕士毕业生2名。