模拟微重力环境下TLR9分子在碳离子辐射损伤防护中的作用及机理研究

Currently, Manned Space missions have became top priority to space program, and many astronauts were sent to space. However, the astronauts would be affected by space radiation, which was the important damage factor that seriously threatens their health. So, space radioprotector was essential to enhance the body radio-resistance ability. Recently, the relationship between TLR9 and radiation protection are going to get a lot of attention. Some data showed that TLR9 recognized CpG-ODN and activates MyD88, On the one hand, MyD88 recruits TRAF3, and activates IKKε; On the other hand MyD88 recruits IRAK4, IRAK1, TRAF6 and TAK1 complex, activates IKKα and IKKβ. IKKs causes IκBα destroy by the proteasome pathway and then directly activated NF-κB. Previous study indicated CpG-ODN/TLR9 reduced bone marrow and small intestine damage and enhanced mice survival after γ-rays by activating NF-κB and inhibiting cell apoptosis. In this study, we will investigate the role of TLR9 in the damage-induced by carbon ions beam radiation under the stimulated microgravity environment by activating or knockout TLR9, and clarify the possible mechanism. We believed that this study would provide a new strategy and idea for development of space radioprotector.

载人航天任务已成为航天计划优先发展的目标，但宇航员在进入太空后，空间辐射成为威胁其健康不可忽视的因素，使用药物以提高机体对辐射的抵抗能力成为空间辐射防护的一种有效方法。近年来，TLR9与辐射防护的关系引起了放射医学界的高度重视，当TLR9与激动剂CpG-ODN特异性结合后会募集MyD88，一方面通过TRAF3活化IKKε，另一方面通过IRAK-4、IKAK-1、TRAF6和TAK1，活化IKKα和IKKβ，最终促使IκBα磷酸化降解，活化NF-κB。前期研究显示TLR9激动剂CpG-ODN能通过激活NF-κB以减轻γ射线对小鼠骨髓和小肠的损伤，提高存活率。在本次课题中我们将在模拟空间微重力环境下，使用碳离子照射模拟空间辐射，通过正性和负性调控技术，探讨TLR9是否在微重力环境下对以重离子损伤为主要效应的空间辐射损伤也发挥显著的防护作用，并阐明其机理，为航天辐射防护剂的研制提供新理论和新思路。

随着载人航天技术的发展，空间环境对宇航员的损伤也越来越受到关注。在太空中，空间辐射所致的的机体损伤是最常见损伤之一，轻者可引起长期的器官功能低下，重者能导致严重器质性损伤，甚至危及生命。空间辐射的主要成分是质子(约占84.13 %)、α粒子(约占14.14 %) 以及重离子(约占1.13 %)。 由于重离子特有的生物学和物理学特点，如能量沉积形成Bragg峰，氧增强比低，传能线密度（Linear energy transfer, LET）和相对生物学效应高等，能引起更多的生物分子化学键断裂，使DNA损伤、生物膜透性改变，故仅占辐射总量1%左右的重离子却对航天员造成的危害最大。因此，研发出一种对重离子损伤具有防治作用的药物具有十分重要的意义。近年来，TLR（Toll like receptor）家族受体与辐射防护的关系引起了放射医学界的高度重视。2008年Lyudmial G. Burdel 等人率先发现TLR5 及其激动剂Flagelling可以减轻电离辐射对小鼠和恒河猴造血系统和胃肠组织的损伤。随后，Terrence E. Richl 等和Matthew A Ciorba 等分别发现TLR4 和TLR2 及激动剂抑制电离辐射导致的细胞凋亡。TLR9是TLRs家族中一个重要成员，激动剂CpG-Oligodeoxynucleotide (ODN)，是一种模拟细菌DNA而人工合成的含有非甲基化的寡聚核苷酸序列。我们本项目通过多种实验显示：CpG-ODN激活TLR9能有效的的减轻重离子所致的细胞、相关器官组织和小鼠的损伤，为后续的临床研究提供基础理论支持。