人转录共激活因子PC4在骨肉瘤恶性表型中的作用与机制研究

骨肉瘤是骨骼系统最常见的原发恶性肿瘤，其可能来源于恶性转化的间充质干细胞，目前尚缺乏明确的分子治疗靶点。前期工作中我们首次发现人转录共激活因子PC4（Transcription Cofactor 4）过表达与间充质干细胞的恶性转化密切相关，进一步发现在骨肉瘤组织中PC4中呈高表达，在发生转移的肿瘤组织中表达最高，而正常骨组织未见明显表达。基于上述基础，本课题提出PC4可能作为骨肉瘤恶性表型相关基因的假设，拟进一步观察不同临床病理分型骨肉瘤组织中PC4蛋白的表达差异，明确PC4与骨肉瘤恶性程度及与预后相关标志物间的相关性；通过调控PC4在不同恶性程度骨肉瘤细胞中的表达以明确其对骨肉瘤细胞恶性行为的影响；观察PC4在不同转移潜能骨肉瘤细胞中的表达差异及其对细胞转移能力的影响，深入探讨其与骨肉瘤恶性程度相关信号通路如Ras-Raf-MAPK的关系，明确PC4在骨肉瘤恶性表型中的作用及分子机制。

本课题发现人共转录激活因子PC4与骨肉瘤恶性程度密切相关，通过对临床骨肉瘤标本观察发现PC4表达与骨肉瘤分级及预后呈正相关。.同时在体外实验也证实PC4的表达与不同恶性程度骨肉瘤细胞株的恶性表型呈正相关。为进一步研究PC4与骨肉瘤恶性表型的内在分子机制，课题组以PC4表达最高的高肺转移骨肉瘤细胞株143B为研究对象，成功构建了PC4低表达的亚细胞克隆。.研究发现，下调PC4能显著抑制骨肉瘤细胞的恶性程度，同时降低肺转移能力。.通过对干扰PC4前后的143B细胞RNA进行二代测序分析，发现PC4与多种肿瘤恶性表型相关基因及骨代谢相关基因相关联，特别是基质金属蛋白酶MMP2和MMP9。.进一步研究发现PC4主要通过参与MMP9的转录调控对其发挥正向调控作用，进而参与了骨肉瘤的肺转移进程。下一步研究将集中研究PC4对肿瘤细胞恶性表型相关基因的具体分子调控机制，阐明PC4在骨肉瘤恶性表型调控中的生物学作用。.本研究成果可能为PC4成为骨肉瘤的分子诊断及分子靶向治疗的进一步研究提供理论基础。