肌醇代谢通路基因多态性与神经管畸形的相关性研究

神经管畸形(NTDs)在我国发病率高，临床后果严重。母体营养是其病因中重要的环境因素。补充叶酸只能预防50%-70%NTDs的发生。除叶酸外肌醇及其代谢通路基因多态性对NTDs的影响是尚待阐明的病因学问题之一。拟在我们前期出生缺陷研究采集标本的基础上，用病例-对照研究、病例-父母对照研究等流行病学方法；MassArray分子量阵列、RT-PCR及Western blotting等技术，对山西省高发地区孕NTDs胎儿孕妇、正常孕妇、NTDs胎儿及其父亲肌醇代谢通路上SLC5A11，SYNA1及ITPK1基因多态性、基因表达情况、孕妇母体血肌醇及其代谢物水平进行检测，系统分析肌醇及代谢物、代谢相关基因多态性与NTDs的关系，探索肌醇代谢通路影响NTDs发生的相关机制，获得中国人群研究证据，为增补肌醇是否能预防NTDs发生、进一步阐明NTDs的发病机制及NTDs个体化干预方案的建立提供实验依据。

神经管畸形（Neural tube defects，NTDs）在我国发病率高，临床后果严重。母体营养是其病因中的重要环境因素，除叶酸外肌醇及其代谢通路基因多态性对NTDs的影响是尚待阐明的病因学问题之一。本课题在前期出生缺陷研究采集标本的基础上，采用病例-对照研究等流行病学方法；MassArray分子量阵列、RT-PCR、Western blotting、GC-MS、LC-MS及EMSA 等技术，对山西省高发地区肌醇代谢通路关键基因ITPK1、SLC5A11及ISYNA1多态性与NTDs发生风险进行了研究，发现NTDs孕妇ITPK1基因rs4586354，rs3783903，rs2236131及rs1740689位点的多态性与NTDs的发生相关。生物信息学分析发现rs3783903位点位于AP-1转录因子结合的保守序列，经EMSA实验证实该位点由A转变为G型可影响与AP-1的结合能力。ITPK1 rs3783903 GG型的表达水平显著低于其他基因型，MACH分析发现在ITPK1基因中存在3个SNP位点，其多态性与NTDs的发生相关。孕妇SLC5A11基因rs274077位点，其等位基因C是NTDs的保护因素；孕妇rs8057788位点AG+GG型增加了患脊柱裂的风险；在NTDs胚胎和正常胚胎进行的关联研究中发现不伴有其它系统畸形的女性NTDs胚胎rs12922201位点TT+TA基因型增加了患NTDs的风险。胎儿与孕妇GCPII基因rs202676位点基因多态性均与NTDs的患病风险相关。孕NTDs孕妇血浆肌醇水平显著低于正常孕妇；NTDs胚胎肝脏组织IP3水平显著低于正常对照；IP6在脊柱裂组低于正常组7.1%。ITPK1基因rs3783903 GG基因型孕妇血浆IP6水平显著低于其它基因型。SCL5A11基因rs274069胚胎TC基因型肝脏IP3水平显著低于其它基因型，系统分析了肌醇及其代谢物、相关3个基因多态性在NTDs发病中的作用，对肌醇代谢通路影响NTDs发生的相关机制进行了探索性研究，为增补叶酸是否能预防NTDs发生、进一步阐明NTDs的发病机制及NTDs个体化干预方案的建立提供实验依据和线索。