转录因子Meis1调控心肌梗死后心律失常的机制——Meis1与离子通道重构

Myocardial infarction (MI) is the most common cardiovascular disease. Ion channels remodeling occurs in MI and triggers malignant arrhythmias such as ventricular tachycardia and sudden cardiac death. How to prevent and treat electrical remodeling and arrhythmias in MI is a key research topic. In our preliminary study, we found that transcription factor Meis1 was significantly decreased in myocardium of the peri-infarcted zone (PIZ)，therefore we speculated that Meis1 is an important regulator associated with arrhythmias in MI, but the detailed mechanisms have not been elucidated. Accordingly, we propose a hypothesis that reduction of Meis1 in MI transcriptionally regulates sodium, calcium and potassium channels expression and cause ion channel remodeling and electrical remodeling, and subsequently increasing the susceptibility of infarcted hearts to arrhythmia. This study will employ Meis1 knockout mouse, Patch-clamp and molecular biological technique, etc. to determine if Meis1 is involved in cardiac sodium, calcium and potassium channels remodeling, further clarify the molecular mechanisms of Meis1 reduction in infarcted myocardium, and identify if Meis1 will be a therapeutic target for the prevention and treatment of electrical remodeling and arrhythmias in MI. The proposed studies will provide new insights into the treatment of cardiac arrhythmias in MI and the prevention of sudden cardiac death.

心肌梗死是最常见的心血管疾病之一，梗死边缘区心肌因离子通道失衡而引起电重构，是导致心律失常和心源性猝死发生的重要原因之一。如何抑制心肌梗死后心肌电重构及心源性猝死的发生是目前心律失常研究领域的难点。我们前期研究发现转录因子Meis1在梗死边缘区表达明显下调，因此推测Meis1是一个新的与心律失常发生相关的转录因子，但其具体调控机制有待阐明。本项目中我们提出假设：心肌梗死时Meis1在转录水平抑制钠、钙和钾等离子通道基因表达，引起心肌离子通道重构和电重构，增加心律失常易感性。本课题拟运用Meis1基因敲除小鼠及心梗动物模型、膜片钳等分子生物学技术验证:1）Meis1是否调控梗死边缘区心肌钠、钙和钾离子通道重构；2）引起心肌梗死时Meis1表达下调的上游调控因子；3）Meis1能否成为防治心肌梗死后心肌电重构和心律失常的新靶点。本研究将为临床预防心肌梗死后心律失常及心源性猝死的发生提供新思路。

本项目严格按项目计划书执行，已完成项目预期研究目标和考核指标，并取得了预期的研究成果。完成项目计划研究内容，转录因子Meis1抗缺血性心律失常的转录调控分子机制的研究，充分证实Meis1对心肌细胞Nav1.5离子通道的调控作用。进一步发现Meis1在心肌缺血过程中表达和功能下降的主要机制与E3连接酶诱导的Meis1蛋白的泛素-蛋白酶体降解途径的激活密切相关。完善心肌梗死过程中缺血性心律失常发生和发展的分子调控通路。发现成纤维细胞生长因子21（FGF21）抗缺血性心律失常分子调控机制，阐明FGF21在心肌梗死过程中通过EGR1/miR-143信号通路参与Nav1.5离子通道的表达和功能的调控作用，从而抑制缺血性心律失常的发生。完成科研成果目标，共发表SCI收录文章4篇（Basic Res Cardiol. 2020、Toxicol Lett. 2019、Acta Pharmacol Sin. 2020、J Pineal Res. 2017），总影响因子25.592。完成研究生毕业论文4篇（博士毕业论文1篇，硕士毕业论文3篇），本科毕业论文1篇。发表国际会议摘要1篇。国内会议摘要1篇。完成人才培养目标，共培养博士研究生2名（毕业1名，在读1名），硕士研究生6名（毕业3名，在读3名），本科毕业生1名。参加“第九届中俄药理学会议-中俄医科大学联盟（青年联盟）第二届青年优秀论文评比”并获得优秀论文二等奖1项。获得哈尔滨医科大学优秀毕业生论文1项。申请国家专利1项，现已处于公布状态（申请公布号：CN 106421753 A）。完成学术成果会议交流，参加国际会议1次，投稿摘要并接收做会议海报展示。参加国内会议1次，并做大会报告。