原癌基因Meis1在急性白血病中的转录调控机制研究

转录因子MEIS1高水平表达于急性白血病。作为白血病干细胞形成的关键限速因子，MEIS1还可与HOX家族成员协同作用加速髓系白血病的发生。原癌基因Meis1的致癌作用源于其表达水平的异常升高，但其转录调控机理尚待研究。我们的初步研究结果发现Meis1可能受关键转录因子PU.1的调控。本研究将通过结合位点的生物信息学预测，凝胶阻滞分析、报告基因实验等明确PU.1对Meis1启动子的激活作用；在此基础上，我们将在白血病模型中综合考察PU.1和已知调控Meis1正常表达的转录因子GFI1和HOXA9对Meis1过度表达的影响，并利用染色质免疫沉淀及基因转染等技术进一步探讨转录因子是否和组蛋白修饰相互协同促进Meis1表达的失衡。通过整合生物信息和细胞分子生物学研究手段，对调控蛋白和表观遗传因子进行系统深入研究，我们旨在阐述Meis1在白血病中异常表达的分子调控机理，为白血病的治疗提供新思路。

转录因子MEIS1在急性白血病中的过表达非常常见，MEIS1与HOXA9的共同高表达可以加速白血病的发生。同时，MEIS1也是白血病干细胞形成的一个限速因子。尽管许多研究表明MEIS1的致病作用源于其异常高表达而不是点突变导致的功能丧失，然而，白血病中MEIS1表达异常的分子调控机制目前尚不十分清楚。本项目中，我们通过生物信息学方法发现MEIS1启动子上存在多种转录调控因子的结合位点，并进一步通过染色质免疫沉淀及基因表达敲低技术证实在白血病细胞中PU.1、HOXA9和GFI1结合于MEIS1的启动子并共同调控MEIS1的表达。另外，我们发现MLL白血病病人中PU.1的表达水平明显高于其他如t(8;21)或t(15;17)等细胞遗传学异常的白血病。小鼠骨髓移植实验以及白血病细胞系中的基因表达敲低实验均证实了PU.1的高表达对于引发和维持MLL白血病起到了非常重要的作用。而后，我们进一步在MLL白血病中深入探讨了PU.1调控MEIS1表达的分子机制。研究显示，PU.1参与调控MEIS1/HOX通路中的一系列关键靶基因。综上，我们的结果说明，PU.1通过调控MEIS1/HOX通路中的关键靶基因在MLL白血病的发生发展中起到至关重要的作用。这些结果为MLL白血病中MESI1转录调控机制的研究提供了理论依据，阐明了一个新的调控机制。针对PU.1-MEIS1/HOX通路的靶向治疗将来有可能成为除DOT1L或HOXA9位点之外MLL白血病的分子靶向治疗新途径。