维吾尔族SLC22A1,SLC22A2和SLC22A3遗传多态性对二甲双胍药代动力学和药效学及药物相互作用的影响

The international public problem of diabetes is higher morbidity and lower treatment control rates. Metformin is a very important oral antidiabetic drug used in the treatment of type 2 diabetes, and it also is the first recommended in our country's guidelines of T2DM. Its bioavailability exist individual differences(39%～71%), and therefore its genetically determined variations in transport through organic cation transporters(OCTs) may have significant medical impact. The OCTs belong to the family of solute carriers SLC22A can transport metformin. Three isoforms--OCT1, OCT2 and OCT3--are encoded by SLC22A1～3. Population genetics analyses identified numerous single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the three genes, and some of SNPs have different frequencies with diverse race. The SNPs of OCTs may affect pharmacokinetics, pharmacodynamics of metformin and interactions between other drugs and metformin. Previously population genetics analyses in China are almost in Han population, there isn't a population analysing in Uygur. Pharmacogenetics and pharmacogenomics have made the dreams of precision medicine a reality. First we hope to complete population pharmacogenetics analyses of SLC22A1～3 in Uygur and to survey interaction between repaglinide and metformin, and then we hope to predict the proper dose of metformin with a certain genotype.

糖尿病存在高患病率、低治疗达标率的国际公共问题。二甲双胍是目前全球应用最广的降糖药，也是我国指南推荐的一线用药。但其生物利用度存在39%～71%的个体差异，此差异受多因素影响，最重要的是遗传因素,药物转运体的基因多态性又是其中更为重要的因素。有机阳离子转运蛋白（OCTs）介导其在体内的跨膜转运，OCTs的三亚型分别由SLC22A1～3编码。已证明不同种族SLC22A1～3基因多态性对二甲双胍药动学、药效学、药物间相互作用都有显著影响，此前的中国研究都是以汉族人为研究对象的，至今还没有以维吾尔族为对象的系统研究。新疆维吾尔族糖尿病患病率与全国水平相当，对维吾尔族进行遗传药理学研究，进而进行个体化治疗是符合未来临床发展趋势的。我们拟在维吾尔族健康人群中调查SLC22A1～3常见遗传多态性的分布特征；并研究多态性对二甲双胍药动学、药效学以及其与瑞格列奈相互作用的影响，并尝试性研究个体化治疗方案。

目的：以维吾尔族为研究对象，进行二甲双胍遗传药理学研究，为临床个体化用药提供参考。方法：招募新疆维吾尔族健康男性志愿者，采用单碱基延伸（SnaPshot）技术测定OCT1-3的编码基因SLC22A1-3的16个SNPs，选突变率高的等位基因位点进行后续的药动学、药效学试验。结果：1.共招募276名测定SLC22A1-3三个基因的16个SNPs，SLC22A16个测到变异的最小等位基因分布频率分别为rs34059508（G465R）0.2%、rs4646277（P283L）1.6%、rs12208357（R61C）2.7%、rs2282143（P341L）4.9%、rs683369（F160L）16.1%、rs72552763（Met420del）19.4%，未检测到C859G、G401S变异。SLC22A2 3个测到变异的最小等位基因分布频率分别为rs11920090 9.1%、rs316019(G808T,A270S)11.2%、rs662301 2.4% ，rs14540955和rs201919874位点未发现突变。SLC22A3的3个SNPs（C1199T 和 rs8187715(C131T)、G1267T）均未发现变异。 2.成功建立了简单、灵敏的HPLC-UV检测体内盐酸二甲双胍血药、尿液浓度的方法。3.对三个在维吾尔族中变异率大于10%的SNPs（rs72552763、rs683369、rs316019）进行的二甲双胍药动学药效学检测结果显示：三个基因位点的突变均影响部分二甲双胍药动学及药效学指标，使二甲双胍降糖效能下降。结论：在新疆维吾尔族人群中验证SLC22A1-3基因的9个SNPs变异，7个位点在其他种族中有变异，在维吾尔族没有发现。三个高变异率位点rs72552763(G→T)、rs683369(C→G)、rs316019(C→A)，突变均影响二甲双胍药动学指标并使二甲双胍降糖效能下降，提示此三位点可以作为今后维吾尔族糖尿病患者二甲双胍个体化治疗的检测靶点。