糖皮质激素受体乙酰化在婴儿痉挛症致病过程中的作用

Infantile spasms (IS) pose a serious threat to the health of children. IS also lead to poor outcomes in development, including mental regression, brain damage, and severe cognitive dysfunction. Adrenocorticotropic hormone (ACTH) has been used as first-line treatment for IS. However, ACTH treatment has a high incidence of adverse effects and resistance to ACTH are often reported. The role of glucocorticoid receptor (GR) in the molecular pathology of infantile spasms remains unclear. In this grant proposal, we hypothesize that GR acetylation via CLOCK, Sirt1/HDAC2 plays an important role in IS pathogenesis and that melatonin-combination therapy can improve the healthcare of patients with IS via altering of GR acetylation/deacetylation. We aim to determine acetylation status of the GR animal infantile spasm model; investigate the roles of Sirt1, HDAC2, CLOCK, and melatonin in GR acetylation/deacetylation in vitro; test combination therapy of melatonin and ACTH in IS. The proposed study could elucidate the role of GR in IS molecular pathogenesis and the results of melatonin-combination therapy could solve the problem of ACTH-resistance and improve current treatment of IS.

婴儿痉挛症是儿童期一种典型的灾难性癫痫综合征，其发病机制尚不十分清楚。目前常用的一线药物为促肾上腺素皮质激素（ACTH），但其副作用较大且容易产生抗药性。研究表明糖皮质激素受体在婴儿痉挛症致病过程中有重要作用，我们推测糖皮质激素受体通过CLOCK、Sirt1/HDAC2乙酰化/去乙酰化作用在婴儿痉挛症致病过程中起到重要作用，褪黑素结合ACTH能通过改变糖皮质激素受体而改善对婴儿痉挛症的治疗效果。本项目中，我们将首先建立产前应激和NMDA诱导的婴儿痉挛症大鼠模型，研究糖皮质激素受体乙酰化状态；并利用体外实验，研究Sirt1、HDAC2、CLOCK和褪黑素在糖皮质激素受体乙酰化/去乙酰化过程中的作用；最后探讨褪黑素结合ACTH治疗婴儿痉挛症的效果。通过本项目的研究，将阐明糖皮质激素受体乙酰化在婴儿痉挛症发病中的作用，结合褪黑素的治疗方法有望解决ACTH的抗药性问题，改善婴儿痉挛症的预后。

婴儿痉挛症是儿童期一种典型的灾难性癫痫综合征，其发病机制尚不十分清楚。目前常用的一线药物为促肾上腺素皮质激素（ACTH），但其副作用较大且容易产生抗药性。我们通过建立产前应激和 NMDA诱导的婴儿痉挛症大鼠模型，分析糖皮质激素受体表达水平、乙酰化状态、转录因子活性和糖皮质激素受体信号相关蛋白表达水平，发现GR-α、HDAC2的表达在产前应激+NMDA诱导痉挛大鼠显著增加；发现Clock、Sirt1和HDAC2基因敲除可显著抑制GRα的表达，提示Clock、SIRT1和HDAC2基因敲除协同褪黑素干预可减轻婴儿痉挛，其分子机制与抑制GR激活有关；发现ACTH和褪黑素联合治疗可以通过恢复HPA轴的失调，减少NMDA大鼠的痉挛次数，延长潜伏期。本项目通过动物模型和体外实验，证明了褪黑素结合ACTH可以提高婴儿痉挛症的疗效。进一步通过临床研究，有可能优化婴儿痉挛症的治疗方案，改善婴儿痉挛症的预后。