代谢型谷氨酸受体-5调控大脑奖赏环路参与抑郁症快感缺失病理机制研究

Based on the findings of involvement of DA neurotransmission of reward circuit and metabotropic glutamate receptor-5 (mGluR5) in the pathology of anhedonia in major depressive disorder (MDD), and the findings of mGluR5’s regulation of DA receptors-mediated downstream effects, we put forward a hypothesis that the normal functioning of mGluR5 and DA neurotransmission in Nucleus Accumbens (NAc) are two prerequisites of normal pleasure experience, and the deficit of mGluR5 in NAc, which leads to aberrant regulation of the end-point effect of reward circuit, namely, the effect of dopamine on postsynaptic DA receptors and their downstream effects, may be one of the pathological basis of anhedonia in MDD. To test this hypothesis, we plan to use clinical and psychological measurements and Positron Emission Tomography (PET) technique to measure the density of dopamine transporter (DAT) and mGluR5 in different brain areas of MDD patients before and after the treatment of Bupropion and healthy controls in vivo, and clarify the influence of Bupropion on the density of DAT and mGluR5 and its relationship with the clinical therapeutic efficacy for anhedonia, with the aim of: 1) exploring the pathological mechanism of anhedonia in MDD; 2) providing scientific basis for determining whether anhedonia can serve as an “endophenotype” of MDD effectively; and 3) providing a new method for early identification, diagnosis and therapeutic efficacy prediction and assessment of MDD.

基于大脑奖赏环路多巴胺（DA）能神经传递和代谢型谷氨酸受体-5（mGluR5）参与抑郁症“快感缺失”病理机制的科学研究发现以及mGluR5对DA受体效应调控作用的研究结果，提出伏隔核mGluR5功能和DA神经传递功能为正常快感体验的两个必备基础，抑郁症患者快感缺失的机制之一可能因为伏隔核 mGluR5 浓度下降导致其对犒赏环路终末效应机制（即 DA 作用于 DA 受体）调控出现异常的假设。采用临床和心理学测评及PET技术，以多巴胺转运体（DAT）和mGluR5为靶点，在活体定量测定抑郁症患者安非他酮治疗前后和健康对照者大脑不同脑区DAT和mGluR5的浓度，并澄清安非他酮抗抑郁治疗对DAT和mGluR5浓度的影响及其与快感缺失临床疗效的关系，以探讨抑郁症患者快感缺失病理机制，为快感缺失是否作为抑郁症内表型提供科学依据，为抑郁症的早期识别、诊断及疗效预测和评估提供新方法。

基于大脑奖赏环路多巴胺（DA）能神经传递和代谢型谷氨酸受体-5（mGluR5）参与抑郁症“快感缺失”病理机制的科学研究,提出DA神经传递功能为抑郁症患者快感缺失的机制之一，可能因为伏隔核 mGluR5 浓度下降导致其对犒赏环路终末效应机制（即 DA 作用于 DA 受体调控）出现异常的假设。本研究采用抑郁症临床症状量表评估，心理学测评及PET技术，以多巴胺转运体（DAT）mGluR5为靶点，在活体定量测定抑郁症患者和健康对照者大脑不同脑区DATmGluR5的浓度，以探讨抑郁症患者快感缺失病理机制。经过两年建设，完成了中南大学精研所、耶鲁大学PET中心和湘雅医院PET中心三方合作关系；团队在示踪剂合成与标记、影像分析和人员统筹等方面进行大量的工作。为促进研究，与耶鲁大学PET中心联合培养一名博士，且在耶鲁大学PET中心的帮助下，攻克学习中枢神经系统定量PET研究所需的关键技术，包括示踪剂的合成、放标、扫描参数设定、血液样本采集与分析、影像学数据分析等。本团队完全掌握该示踪剂的标记与质控技术后，对从耶鲁大学获得的mGluR5前体FPEB进行标记。在研究中由于PET昂贵繁琐，且研究时间紧迫，正在开展这个探索性的研究。为了突出研究的创新性，我们研究人群锁定在首发重性抑郁障碍患者，以阐明DA和mGluR5的改变与MDD发生的因果（时间先后）关系提供一定的线索。由于2年期研究时间紧迫，预期2019年年底陆续产出。本项目在2年资助期间发表了与MDD、双相抑郁和焦虑的危险因素、病理机制及治疗相关的论文共4篇。其中SCI论文3篇，影响因子分别为5.004（Depression and Anxiety），4.55（Frontiers in Cellular Neuroscience）和3.43（Journal of Affective Disorders），中文核心期刊（中南大学学报(医学版)，论著）1篇。此外，项目负责人亦于2018年6月-11月造访耶鲁大学PET中心学习。期望完成本研究后为抑郁症的早期识别、诊断及疗效预测和评估提供新方法。