VEGF介导特应性皮炎血管通透性增高的机制研究-VEGF不同亚型及其特有的信号传导通路

特应性皮炎是一种慢性、易复发的炎症性皮肤病，急性期以红斑、渗出为主要表现。血管内皮生长因子（VEGF）共有8 种亚型，在表皮主要由角质形成细胞分泌，具有促进血管新生、增加血管通透性等活性。目前研究显示：特应性皮炎皮损处VEGF121 和VEGF165亚型的高表达可能是造成其皮损局部血管通透性增高乃至出现红斑及渗出的主要原因,但作用机理不明。本研究着眼于VEGF121和VEGF165 亚型及其信号传导通路，拟探讨：1）VEGF121及VEGF165各自的优势信号传导通路；2）VEGF121优势诱导的血管通透性相关信号通路的关键蛋白；3）模拟人体内环境，测定VEGF产生异常作用的临界浓度。从分子水平上揭示VEGF 介导特应性皮炎血管通透性增高的机制，力求在保留VEGF 正常生理功能的基础上，单纯干预其引起异常生物学效应的信号通路，为研发有VEGF作用异常参与的皮肤病的外用新药奠定基础。

特应性皮炎是一种慢性、易复发的炎症性皮肤病，在我国城市发病率呈逐年上升趋势。急性期以红斑、渗出为主要表现。红斑的病理表现是真皮乳头层毛细血管网扩张而产生的红色斑疹，而渗出性损害则表明真皮存在由血管通透性增高而引起的水肿。. 血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种血管内皮细胞高度特异性的有丝分裂原, 在表皮主要由角质形成细胞（keratinocyte，KC）分泌，具有促使血管扩张及增加血管通透性（作用较组胺强50000倍）的活性，并且不能被抗组胺类药物所阻断。以往研究发现，特应性皮炎皮损中VEGF 121和VEGF 165的表达均有明显升高，且VEGF 121为优势型。由此推断高表达的VEGF 121 是炎症性皮肤病中造成皮损局部血管通透性增高乃至出现红斑及渗出的主要原因。.本研究着重探讨VEGF不同亚型及其特有的信号传导通路，在此基础上力争发现一种可保留其正常生理功能的靶向治疗方法。.实验结果表明：VEGF 165对血管内皮细胞有明显的促增殖作用，而VEGF 121则基本没有此作用；共培养法检测结果为：VEGF 121可以明显促进血管内皮的通透性，作用是VEGF 165的数倍。以上研究提示我们，VEGF各亚型存在有不同的生物学效应。进一步研究表明，VEGF 165与受体结合后通过优势激活MEK/ERK通路主要诱导血管内皮细胞增殖。VEGF121主要通过Src及FAK通路诱导血管通透性增高。这提示我们可以单纯干预某条信号通路，在保留VEGF正常生理功能的基础上，达到治疗疾病的目的。.另一方面发现，VEGF可明显刺激NO的产生，从而通过直接及间接两个途径导致血管扩张，通透性增高。因此有效的抑制VEGF及NO的产生也是治疗的关键。木天蓼中含有生物碱、木天蓼内酯、B-苯乙醇等多种成分，可通抑制表皮角质细胞分泌VEGF，以及VEGF121诱导的血管内皮细胞NO的过量产生而达到治疗AD的目的。因此，对木天蓼有效成分的提取及纯化对治疗AD有广阔的应用前景。