DDR2-Np1信号通路在骨质疏松骨重塑中的作用及机制

The fundamental cause of osteoporosis is the imbalance of bone remodeling.Searching and studying the key molecules is theoretical basis for developing targeted drugs and the present research hotspots.Our previous studies indicate that DDR2 regulates Runx2 activity via ERK to promote osteoblasts differentiation and bone formation;DDR2 inhibits osteoclasts differentiation;DDR2 could interact with Np1.Some reports show that Np1 activated by Sema3A promotes osteogenesis and inhibits osteoclastogenesis;Other evidences imply a close relation between DDR2 and Np1.Based on these findings,we propose that DDR2 interacts with Np1 and transducts signals through Np1/PlexA1 and their downstream molecules.This project will define the role of DDR2 in bone remodeling through examing its effect on bone formation and bone absorption by changing its expression level;elucidate the molecular mechanism of DDR2 function;verify the role of DDR2 adenovirus in osteoporosis prevention and treatment using a OVX model,and investigate the potential value of DDR2 as therapeutic target.This study aims to illustrate the role and mechanism of DDR2 in bone remodeling,to provide a novel therapeutic target for oeteoporosis treatment.

骨代谢稳态失衡是导致骨质疏松发生的根本原因。探寻并研究骨代谢稳态调控中的关键分子，是开发靶向药物的理论基础和目前研究的热点。我们前期研究发现：DDR2通过ERK调控Runx2活性促进成骨细胞分化和骨生成；DDR2抑制破骨细胞分化，可与Np1结合。文献报道Np1介导Sema3A促进骨生成并抑制骨吸收；Np1可能与DDR2功能相关。基于以上结果我们提出设想：DDR2与Np1结合通过Np1/PlexA1及其下游信号在骨重塑中发挥重要作用。本项目拟通过改变DDR2表达水平研究其对骨生成、骨吸收的影响，明确DDR2在骨重塑中的功能；利用蛋白相互作用、RNA干涉、特异性抑制剂等研究手段阐明DDR2发挥功能的分子机制；在骨质疏松大鼠模型中证实DDR2腺病毒对骨质疏松的防治作用，明确DDR2作为治疗靶点的潜在价值。本项目旨在阐明DDR2在骨重塑中的作用及机制，为治疗骨质疏松提供新的作用靶点。

骨质疏松是中老年人尤其是绝经后妇女常见的一种退行性骨骼疾病。随着我国人口逐渐老龄化，骨质疏松发病率也现逐年上升。在其并发症中，髋部骨折死亡率、病残率高，严重影响病人生命生活质量。目前临床上使用的治疗骨质疏松药物往往是单一地从抗破骨（或促成骨）方面来发挥作用，而成/破骨间的耦联作用，单一地促进骨生成的药物，往往也伴随着骨吸收作用增强，单一地抑制骨吸收的药物也往往引起骨生成作用受到抑制，综合治疗效果不令人满意。某些药物（如双膦酸盐、降钙素）的长期使用安全性也有待考证，因此研究骨代谢稳态调控中的关键分子，特别是能够同时促进骨生成、抑制骨吸收的关键分子，并设计相应的分子靶向药物是目前临床上治疗骨质疏松急需解决的问题。.本项目通过改变DDR2 表达水平研究其对骨生成、骨吸收的影响，明确DDR2 在骨重塑中的功能；利用蛋白相互作用、RNA 干涉、特异性抑制剂等研究手段阐明DDR2发挥功能的分子机制；在骨质疏松小鼠模型中证实DDR2 腺病毒对骨质疏松的防治作用，明确DDR2 作为治疗靶点的潜在价值。.本项目的研究结果证实：DDR2与Nrp1相互结合，通过ERK调节Runx2的磷酸化和转录活性，在激酶活性调节水平上促进成骨细胞分化，同时通过与Nrp1结合，形成Np1-PlexinA1复合物，阻滞了TREM2、DAP12的促破骨细胞功能，在蛋白相互作用水平上抑制破骨细胞分化。动物实验表明，DDR2过表达腺病毒可有效缓解去卵巢小鼠的骨质疏松。.本项目的研究结果丰富了现有的对于成/破骨间的耦联效应的认识，也补充了目前对于DDR2的相互作用分子，及其介导的信号调控网络的认识。本项目从研究DDR2在骨生成、骨吸收中的作用着手，证实了DDR2/Np1信号通路在骨代谢稳态调控中的关键作用，即：DDR2同时促进骨生成并抑制骨吸收，揭示了DDR2可作为新的骨质疏松药物作用靶点，为骨质疏松的预防治疗提供新线索。