磷脂酶C epsilon 在膀胱尿路上皮癌发生发展中的作用机制

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统肿瘤，其发生发展是一个多基因改变，多步骤发生，是先天与后天因素综合作用的结果。Ras是人类在膀胱癌中发现的第一个癌基因，已被证实与膀胱癌形成高度相关。Ras的下游效应蛋白PLCε，在膀胱癌的发生发展过程中可能发挥重要作用。课题组采用近交繁殖PLCε基因敲除鼠，利用BBN建立小鼠膀胱动物模型，比较PLCε-/-小鼠与PLCε+/+小鼠膀胱的病理学改变、肿瘤及癌旁组织形态、肿瘤及癌旁细胞增殖情况及分子标记物的改变，分析Ras基因构造及突变情况；观察两组小鼠膀胱组织中表达炎症因子的差别；同时利用RNAi技术及PLCε表达载体，对体外原代培养的上述小鼠的膀胱癌细胞及膀胱癌细胞系T24分别进行处理，进一步研究PLCε在体外膀胱癌细胞增殖中的作用及可能的机制；对膀胱癌形成的可能的病理生理机制进行新的探索，明确膀胱癌发生发展过程中的新的关键靶点，为膀胱癌的靶向治疗提供理论基础

Ras是人类在膀胱癌中发现的第一个癌基因，已被证实与膀胱癌形成高度相关。然而Ras基因的下游信号通路机制不清，在BBN诱导产生的膀胱癌细胞中，Ras基因被激活。在本研究中，我们探讨了PLCε在膀胱癌细胞中的作用机制，研究表明PLC -/-小鼠的膀胱癌形成时间迟于PLC+/+小鼠，癌发生率也低于PLC+/+小鼠，从而提示PLC促进膀胱肿瘤的形成。COX2和VEGF-A的研究结过表明PLCε肿瘤促进机制可能归因于其增强的炎症反应和血管生成。这些结果说明作为Ras的下游效应蛋白PLCε，在膀胱癌的发生发展过程中可能发挥重要作用，可以作为候选开发的抗癌药物的分子靶点。