DNA损伤信号ATM/NF-κB调控肿瘤获得性多药耐药形成的作用研究

临床实践表明肿瘤患者在接受放化疗过程中耐药率逐步上升，多药耐药（MDR）相关基因表达增高是一个主要原因，NF-κB可以上调MDR1基因的表达。研究表明放化疗等DNA损伤刺激可以激活ATM/NF-κB信号通路，但该信号通路的激活是否为导致肿瘤获得性多药耐药形成的原因还缺乏相关的研究。本项目拟在多药耐药形成的角度，在分子、细胞和临床水平分别考察在DNA损伤刺激的作用下ATM/NF-κB信号通路的激活对肿瘤多药耐药相关基因表达的影响，同时通过对ATM/NF-κB的阻断，考察其对防治肿瘤多药耐药的潜在价值。该研究的创新点在于从DNA损伤信号通路角度来探讨肿瘤获得性多药耐药形成的分子机制。该项目的关键科学问题是明确ATM/NF-κB信号通路在介导DNA损伤刺激所致肿瘤获得性多药耐药形成中的作用。该项目的成功实施，将对深入理解获得性多药耐药的发病机制及寻找科学的防治手段提供有益的参考。

DNA损伤刺激后ATM/NF-κB 信号通路的激活可能参与了多药耐药的形成。本研究通过体外细胞实验和临床观察了ATM的激活与获得性多药耐药间的关系。结果发现，(1) 肿瘤细胞经过低浓度的DNA损伤刺激后ATM/NF-κB 信号通路的激活可以上调多药耐药蛋白ABCG2, Bcl-2和MRP2 的表达，当使用NF-κB抑制剂Bay和ATM抑制剂CGK后，可以显著降低ABCG2, Bcl-2和MRP2 的表达；这些表明，这些研究结果提示，随着化疗的进行，肿瘤细胞逐步适应周围环境的变化，对化疗药物产生耐药性。而在化疗过程中使用NF-κB抑制剂和ATM抑制剂则降低多药耐药蛋白的表达，则可能可以提高化疗的疗效，进而改善患者的生存预后。(2) 来自临床肿瘤患者的标本细胞，在体外经过低浓度的DNA损伤刺激后，ATM磷酸化水平增高的患者，其综合生存率显著低于未增高的患者，DNA损伤刺激后的ATM磷酸化水平是预测患者预后的独立危险因素。该结果提示DNA损伤刺激后的ATM磷酸化水平的高低将可能用于患者用药的选择，对于增高的患者，应尽可能减少使用能导致DNA损伤刺激的药物。当然，该假设需要进一步的实验和临床验证。