白细胞介素29（干扰素-Lambda1）对类风湿关节炎Th1/Th2细胞因子免疫调节作用及其机制研究

白细胞介素-29（IL-29），又名干扰素-Lambda1是2003年发现的干扰素超家族新成员，已发现其与肿瘤和病毒性疾病发作有关。但是迄今为止，尚未见IL-29在类风湿关节炎（RA）疾病中作用的研究报道，对该细胞因子的作用机制更是无从知晓。我们已经完成了IL-29在RA中作用的准备工作并得到一些可喜的实验结果。本项目将应用ELISA、免疫双标、流式检测、实时荧光定量PCR、构建病毒载体质粒、转基因、细胞激发、RNA干扰和诱导大鼠关节炎模型等主要技术，分别从临床、动物和体外细胞实验三个层面，以与RA密切相关的T细胞和滑膜细胞为切入点，以IL-29对以上细胞内Th1（以IL-2和IFN-γ为代表）和Th2型细胞因子（IL-4，IL-5和IL-13为代表）的免疫调节为突破点，研究IL-29与RA的关系及其对Th1/Th2免疫调节的机制，为RA的发病机制提供新的线索和治疗靶标。

本项目通过临床实验、动物实验和和体外细胞实验，用翔实的数据首次证明了IL-29在类风湿关节炎中的促炎作用。IL-29在RA患者外周血、关节液、滑膜组织中异常高表达，显著高于正常对照组和骨性关节炎患者，且滑膜成纤维细胞和巨噬细胞是IL-29的主要细胞来源。高表达的IL-29进一步促进了促炎因子（如IL-6），趋化因子（IL-8，MCP-1）和基质金属蛋白酶MMP-3等的升高，从而参与或者加重了RA慢性炎症。对IL-29促进RA炎症信号通路的研究表明，除了IL-29参与病毒感染的经典途径JAK/STAT外，MAPK/NF-κB通路也参与了IL-29诱导的RA炎症。以上原创性发现，充分证明了IL-29通过促进Th1型细胞因子的释放，具有显著的促炎作用，参与了RA慢性炎症。. 通过该项目的实施，我们解决了一个至关重要的科学问题：IL-29在RA中具有重要的促炎而不是抗炎作用。IL-29是干扰素家族的新成员，已被证实与其他干扰素家族成员具有类似的抗病毒感染作用，但其在免疫调节中的作用研究知之甚少，在RA疾病中的作用更是未知数。但是干扰素其他成员如IFN—γ已被证明能明显改善RA患者的症状和体征，那么IL-29是否具有类似的抗炎作用？这是研究IL-29在RA作用中首先要明确的问题。我们通过临床检测发现RA患者血液和局部滑膜组织中IL-29异常高表达，这一现象进一步在CIA大鼠模型中得到验证，体外细胞实验进一步阐明了JAK/STAT和MAPK/NF-κB信号通路参与了IL-29诱导的促炎因子的释放。明确了IL-29在RA的促炎作用，对研究RA的慢性炎症提供了新靶点，为今后RA治疗的临床转化医学研究提供了必要的前期基础实验依据。本项目顺利完成了预期研究目标，已发表SCI收录论文2篇（影响因子分别为4.445和2.598）和1篇国内核心期刊论文。此外，本项目的实施中，发现IL-29在RA血管翳和破骨细胞形成中也具有促进作用，相关研究结果待发表中。