TWEAK/Fn14在皮肤血管炎中的作用研究

本项目研究TNF相关弱凋亡诱导因子 (TNF-like weak inducer of apoptosis, TWEAK) 及其受体成纤维细胞生长因子诱导14（fibroblast growth factor - inducible 14，Fn14）在皮肤血管炎(cutaneous vasculitis, CV)的作用。项目源于我们前期对TWEAK/Fn14在CV发病中具有促炎症作用的首次重要发现，拟深入研究：TWEAK/Fn14与CV（患者及动物模型）发病及病情严重程度的关系；对原代皮肤微血管内皮细胞分泌及表达趋化因子、粘附分子的作用与机制，对循环白细胞的趋化、粘附效果；单克隆抗体阻断TWEAK/Fn14对CV动物模型的治疗作用及机制。这些研究不仅可以深入阐明TWEAK/Fn14在CV发病中的作用，并能为针对TWEAK/Fn14靶点治疗CV的新药开发及可能的产业化发展提供坚实的理论依据。

皮肤血管炎(cutaneous vasculitis, CV)是一组组织病理上存在血管壁及其周围组织炎性改变的皮肤疾病。血管壁炎细胞浸润并导致血管损伤是其主要特征。TWEAK是TNF超家族新成员。其受体Fn14是目前唯一已知的TWEAK受体。.本项目研究显示在多种CV类疾病（包括：过敏性紫癜、荨麻疹性血管炎、变应性血管炎及白塞病）患者血清中TWEAK的水平有明显升高，而其受体Fn14在皮损组织的血管壁亦存在高表达。并在此基础上，进一步调查TWEAK/Fn14途径在CV发病机制中的具体作用及机制。我们显示TWEAK注射可诱导局部CV的发生；TWEAK也诱导FITC-BSA的渗出，增强MPO活力，并诱导血管壁E-选择素及细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 表达。相反，抗-TWEAK单克隆抗体明显抑制了LPS诱导的CV小鼠血管损伤，炎细胞浸润及粘附分子表达。另外，体外研究显示TWEAK能上调HDMECs粘附分子E-选择素及ICAM-1在mRNA及蛋白水平的表达；亦促进HMEC-1细胞趋化因子CCL5及CXCL8分泌及mRNA表达。TWEAK处理亦增强白血病细胞系(HL-60或THP-1)的细胞迁移及人多形核白细胞对HDMECs的粘附。通过使用抗Fn14单克隆抗体阻断TWEAK/Fn14相互作用，我们显示Fn14是表达在HDMECs(及HMEC-1细胞)，且几乎完全介导了TWEAK诱导的促炎症作用。免疫印迹结果显示:TWEAK能诱导HMEC-1细胞抑制性κBα的磷酸化及HDMECs细胞P38、ERK及JNK途径的活化。.我们的结果证实：TWEAK是一种重要的炎症介质，与多种CV密切相关，能促进了CV的发生、发展；TWEAK的促炎症作用可能与其诱导HDMECs细胞趋化因子及粘附分子产生有关；TWEAK受体Fn14介导了TWEAK在HDMECs的促炎症作用；阻断TWEAK/Fn14相互作用可减轻LPS诱导的CV小鼠的血管损伤及血管壁炎细胞浸润；TWEAK/Fn14途径可能是CV治疗的一个新靶点。.项目累计发表论文11篇，其中SCI论文10篇；并多次在国际、国内学术会议进行交流。