新型内分泌因子FIT介导的蛋白质营养感知通路在衰老中的调控机制研究

In the human society today, obesity has emerged as a severe health hazard. Thus, it's important and pressing to uncover the endogenous satiety signals and to reveal the protective roles of the nutrient sensing pathways. Among the three macronutrients, protein food possesses the strongest satiety. Recent researches suggest that it’s critical to control the total amount of protein intake for delaying senescence. The applicant has recently reported the first protein-specific satiety factor FIT, as well as its cross-organ regulation in suppressing protein consumption, in the journal of Nature Communications. In this proposal, the applicant plans to identify the receptor and the targeting cells of FIT. In meantime of uncovering the molecular pathway of protein nutrient sensing, the applicant aims to study its function in controlling feeding preference, as well as how this function plays a role in the regulation of homeostasis and senescence of the organs and animals. Given the insights obtained from the in-depth investigation of the protein nutrient sensing pathway, this study will ravel out the physiological law in the relationship of feeding behavior, animal homeostasis and aging, and the results will provide scientific cues for the diagnosis and treatment of obesity-related diseases, as well as for the diet management.

在当今人类社会中，肥胖已日趋成为危害健康的重要问题。寻求生物体内部的饱腹信号，解析营养感知信号通路对机体的保护功能，成为重要而迫切的问题。在三种大量营养元素中，蛋白质食物具有最强的饱腹感，近期的研究提示控制蛋白质营养总量对于延缓衰老具有重要功效。申请人近期发表在Nature Communications上的研究论文首次报道了蛋白质特异性饱腹因子FIT，及其抑制蛋白质进食的跨组织调控功能。在本项目中，申请人计划鉴定FIT受体并定位其发挥生理功能的靶细胞，在全面解析蛋白质营养感知分子通路的同时，研究其在进食偏好中的调控机制，及这种调控功能在动物稳态平衡和器官、个体衰老过程中发挥的保护性作用。这个研究工作将基于对蛋白质营养感知信号通路的深入探索，理清进食行为、机体稳态乃至衰老的生理规律，为营养相关疾病诊治和健康饮食管理提供科学依据。

大脑对机体内部营养状态进行严密监控，并以此指导行为输出。我们实验室前期发现了一个果蝇中特异性表征高蛋白营养状态的因子FIT，对于蛋白饱腹抑制进食是至关重要的。FIT在果蝇脂肪体表达，那么一个脂肪因子如何调控行为呢？我们在项目中计划I.鉴定其受体蛋白和神经系统中的靶细胞，II.探寻高蛋白营养感知通路在健康寿命中的意义。.对于研究内容I，不仅完成了计划中受体蛋白和脑中靶神经元的鉴定，也证实了这些神经元正是承接FIT信号调控蛋白饱腹进食抑制行为的关键神经元，还超出原定计划找到了其下游神经元，由此将FIT信号进入大脑后的信息走向进一步拓展到了两个重要脑区侧角（Lateral Horn, LH）和蘑菇体（Mushroom Body, MB），为后续科学探索奠定了基础。在蘑菇体研究神经环路机制的研究已发表（PNAS, 2019），FIT信号靶向神经元的主体工作已完成，在撰稿和准备投稿阶段，预期在国际一流期刊发表。.研究内容II将FIT因子抑制蛋白进食的功能拓展到长时间行为调控、生理变化与寿命这个尺度。我们在实验室陆续建立起果蝇长期进食高蛋白下的寿命、体蛋白、体脂、血糖、血脂及肠道指标等一系列检测方法。在此基础上，我们发现fit突变体在高蛋白营养条件下寿命缩短、进食和产卵行为异常、体脂降低、尿酸水平异常、肠道完整度下降等规律。相关进食行为自动化检测和果蝇神经系统疾病方面的研究结果已发表（Frontiers in Genetics, 2021; iScience, 2022），营养信号与寿命研究基本完成，预计在2023年整理并投稿。.FIT是迄今为止已知的唯一一个内在蛋白营养特异性的饱腹因子。依托本项目的支持，我们鉴定了其进入大脑的初级神经元，并以此为切入点对高蛋白营养信号的传递、整合和行为调控进行了深入探究。此外，我们还发现这个大脑内部的初级感受神经元可以直接投射到脂肪细胞，是一种脂肪组织-脑间的神经联接和行为调控的全新途径。而利用fit突变体果蝇，我们在多层面探寻了高蛋白营养信号对于动物生理、代谢的意义，力求理解基因突变、神经调控影响健康、寿命的内在规律。