聚合物胶束体内解离动力学的研究

Polymeric micelles of PEG-PCL and PEG-PLA have been extensively explored as nanocarriers for cancer drug delivery, but as other cancer nanomedicines, micellar drug delivery systems only show similar therapeutic efficacy to the free drugs. Our recent study showed that these micelles actually quickly disassociate upon administration in the bloodstream, within one hour only 20% chains as micelles. Such quick disassociation causes premature drug release into the blood and thereby low tumor targeting and low therapeutic efficacy. Thus, the key to further rational design of micelles of high stability and efficacy is to elucidate the kinetics and affecting factors of dissociation of these micelles in blood. Current study of micelle disassociation are under static conditions, but micelles in blood under strong hemodynamic shear, which promotes micelle disassociation. Herein, we propose to utilize microfluidic devices that mimic vascular microenvironment to study the impact of hemodynamic shear on polymeric micelle disassociation. By using microchannels with different structures to mimic the vascular structures and tuning blood flow rates to generate different hemodynamic shear stresses, we will elucidate the disassociation kinetics of polymeric micelles in different microchannel structures and the contribution of different blood components to the micelle disassociation under such shear stress. This study will provide essential guidance for improving the micelle stability and developing high-performance drug delivery system.

PEG-PLA及PEG-PCL聚合物胶束纳米载药系统被广泛用于抗肿瘤药物的靶向输送，但与其它纳米药物一样面临着低疗效的困境，最近我们的实验发现，这些胶束进入血液系统后会很快解离，一小时后仅有20%的链以胶束形式存在，直接导致了药物提前释放到血液中而失去了靶向性和低的疗效。因而，详细阐明聚合物纳米胶束在血液中的解离过程、解离动力学及其影响因素，是进一步设计制备物理稳定的聚合物胶束、获得高效胶束型纳米药物的基础。但是， 目前对胶束解离过程的研究是在静止状态下进行的，而血液流动过程中所产生剪切力也强烈影响着聚合物胶束的解离平衡和速率。本课题拟借助微流控技术来模拟体内血液循环环境，通过调节微管道结构及血液流速来定量研究血液流动所引起的剪切力和在剪切作用下血液中各组分对聚合物胶束解离的影响，阐明胶束在体内的解离过程、解离动力学及影响因素，为研制高稳定胶束型纳米载体明确方向。

聚合物纳米胶束作为药物载体在药物靶向输送中展现出广泛的应用前景。而今年来研究表明，聚合物纳米胶束通过静脉注射进入体内后会很快发生解离，直接导致药物的提前释放，其靶向性和生物利用率大大降低。但是由于内环境十分复杂，试验条件不易控制，所得无法系统、量化的研究胶束在体内的解离过程及影响因素。.本研究利用微流控技术在体外建立了模拟体内血液循环环境的分析平台，通过控制各种试验变量，包括血流剪切力、血液组分等，分析了聚合物胶束在血液中的解离过程、解离动力学及其影响因素。利用一对近红外双荧光分子和基于荧光共振能量转移（FRET）技术，通过将其共价键合在共聚物胶束核内，来研究在不同生理条件下聚合物胶束的动态变化情况。.我们发现在静态环境下，新鲜提取的小鼠血液、血清对FRET胶束（PEG-b-PCL）的稳定性没有影响。而在血流剪切力作用下，即在流经微流控芯片后，FRET胶束在血液中发生了快速解离。这表明血流剪切力会对胶束的稳定性产生重要影响。而仅在流体剪切力作用下，如：胶束缓冲溶液流经微流控芯片后，胶束不发生解离。这表明聚合物胶束在体内的解离很可能是受到血流剪切力和血液组分共同作用的结果。这一也推断也被实验证实，我们检验了血液中各组分，包括红细胞、α-，β-球蛋白与白蛋白对胶束稳定性的影响，发现α-，β-球蛋白对胶束解离贡献最大。另一方面，聚合物胶束解离速度和解离程度都会随着血液剪切力的增大而增加。此外，我们还研究了不同疏水链段对胶束稳定性的影响，发现疏水段玻璃化转变温度越高，聚合物胶束在血流剪切力作用下越稳定。.本研究揭示了聚合物胶束通过静脉注射后在体内的解离动力学机理，认清了一些影响胶束稳定性的关键因素，为进一步设计制备物理稳定的聚合物胶束、获得高效胶束型纳米药物打下一定的基础。