RhoA信号通路对创伤皮肤表皮细胞迁移的分子调控机制

皮肤的创伤愈合(wound healing)是一个复杂的生物学过程。再表皮化指角朊细胞在伤口边缘迁移与增殖，形成新生表皮。细胞迁移是再表皮化中的关键环节。我们前期研究证实MEKK1信号通路通过调节表皮细胞迁移而在创伤愈合中发挥重要作用。但是创伤愈合中，MEKK1的上游信号分子是什么，尚不明确。本研究以创伤愈合中表皮细胞迁移为主攻目标，通过构建皮肤特异性的RhoA基因敲除小鼠，从整体动物与细胞模型不同层次上，采用腺病毒基因转染、免疫组化、激酶活性测定等综合性方法，探讨创伤愈合过程中，RhoA是否调控伤口闭合(wound closure)与表皮细胞迁移，及创伤愈合过程中，RhoA是否通过MEKK1信号通路调控伤口闭合与表皮细胞迁移。对这些问题的回答将进一步阐明RhoA-MEKK1的生物学功能，及在分子水平上阐明皮肤创伤愈合的发生机制，为该领域的基础研究和临床治疗提供新的理论。

（1）创伤愈合过程中种子细胞和细胞因子发挥重要的作用，明确种子细胞和细胞因子的作用机制对细胞因子在治疗中的应用具有重要的指导作用。我们前期的研究发现Activin B在In vitro水平调节角朊细胞肌动蛋白的重组促进其迁移，而本研究首先在In vivo水平研究发现Activin B通过RhoA-JNK-cJun信号转导通路促进伤口周围角朊细胞的增殖迁移，提高皮肤创伤愈合率，促进伤口的再上皮化，并且发现Activin B促进伤口部位毛囊的再生。（2）信号传导通路在不同细胞体系的发育中具有重要但又互不相同的调控作用。MKK4 和MKK7是MAPK的上游激酶通路，是介导生理或者病理条件下细胞生物学应答的重要信号系统。通过使用MKK4和MKK7 基因敲除的胚胎干细胞，研究提示了MKK4和MKK7在早期发育过程中相互依存又互不相同的作用，同时证实了MKK4在p38的激活和心肌发育中的重要调控作用。（3）BMSCs作为治疗创伤愈合良好的种子细胞，其单独应用治疗创伤有其局限性，而且其参与伤口愈合的机制尚不清楚。我们的研究将Activin B和BMSCs联合起来，采用局部注射治疗皮肤创伤，发现细胞因子与种子细胞的联合有效的提高伤口再上皮化的速度，并且促进伤口周围毛囊等附属器官的再生。进一步发现Activin B通过调节BMSCs肌动蛋白的重组促进BMSCs的迁移参与创伤愈合，并且这一现象依赖于MAPK家族的JNK和ERK信号通路。上述研究工作为创伤的防治提供新的途径，并进一步为深入研究创伤愈合的信号分子机制打下基础。