GLP-1对Pax6突变杂合子小鼠血糖和胰岛素原剪切的影响

我们研究室在近期的研究中发现，配对盒因子6（PAX6）杂合子突变可导致激素原转化酶（PC）1/3缺乏，引起胰岛素原剪切障碍，最终导致葡萄糖代谢异常。此外，Pax6突变杂合子小鼠还可见胰升糖素样肽-1（GLP-1）产生减少。然而，有关GLP-1释放减少与胰岛素原剪切障碍之间的关系目前尚不清楚。本研究旨在明确GLP-1对Pax6突变杂合子小鼠中胰岛素原剪切和葡萄糖代谢的影响。Pax6突变杂合子小鼠腹腔注射GLP-1类似物利那鲁肽或艾塞那肽后，观察葡萄糖耐量试验、胰岛素分泌反应、胰岛素原/总胰岛素比值、胰岛中PC1/3和PC2表达、胰岛形态学等指标的变化。以离体Pax6突变杂合子小鼠胰岛和小鼠β细胞系为研究对象，观察GLP-1类似物处理对PC1/3和PC2表达、胰岛素原和胰岛素释放反应、胰岛素颗粒出胞过程的影响。本项目有助于明确GLP-1对胰岛素原剪切的作用，阐明其保护β细胞的新机制。

近年来，高胰岛素原血症2型糖尿病（T2DM）的发生发展中已逐渐受到重视。临床试验显示，基于胰高血糖素样肽1（GLP-1）治疗药物可显著降低T2DM患者血浆中胰岛素原/胰岛素比值。然而，其潜在的机制尚未见报道。胰岛β细胞中激素原转化酶1（PC1）是将胰岛素原剪切为胰岛素的关键酶。我们研究组前期的结果显示，在Pax6杂合突变（Pax6m/+）的小鼠中，Pax6突变通过下调PC1的表达，进而导致胰岛素原向胰岛素的剪切障碍，从而导致高血糖的发生。在在本研究中，我们观察新型的GLP-1类似物利拉鲁肽是否可以调控胰岛素原的剪切，改善葡萄糖代谢。我们的结果显示，在两种糖尿病模型小鼠（Pax6m/+和db/db小鼠）中，利拉鲁肽均可显著上调PC1的表达，下调胰岛素原/胰岛素的比值。研究还发现，在胰岛β细胞系Min6中，利拉鲁肽可剂量依赖性和时间依赖性上调PC1的表达，下调胰岛素原/胰岛素比值。此外，我们观察到利拉鲁肽的这一效应是由GLP-1受体（GLP-1R）介导的cAMP/PKA信号通路的参与。在原代小鼠胰岛也存在类似的结果。因此，本研究结果提示，利拉鲁肽在胰岛β细胞中以GLP-1R/cAMP/PKA依赖性的方式改善胰岛素原的剪切，改善葡萄糖代谢。本研究为基于GLP-1治疗药物改善胰岛β细胞功能提供了一个新的机制。本项目的主要研究结果已经投稿到Diabetes，正在审稿之中。此外，已发表论著8篇，其中SCI论著6篇，中文核心2篇；发表述评、专论、综述等文章9篇，其中SCI 1篇，中文核心8篇。研究生4名，其中博士2名（即将答辩1名），硕士2名（即将答辩1名）。