血红细胞NAD+水平对心肌梗死病人预后的影响及相关调控机制研究

Myocardial infarction (MI) is a leading cause of mortality and morbidity among the elderly patients. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is an essential coenzyme in cell energy metabolism process, with the highest concentrations in the heart. NAD+ levels are reduced during aging, and significant declined in acute MI elderly patients. NAD+ dependent deacetylation enzyme SIRT6 leads to a premature ageing-like phenotype and associated with decreased cardiac functions. Moreover, SIRT6 could interact with TRF2 and promotes its degradation in response to DNA damage. Based on our preliminary study findings and system review, we therefore hypothesized that elevating NAD+ levels in red blood cell is associated with better post-MI prognosis. To test this hypothesis, a prospective follow-up study design is used to quantitatively assess the association of peripheral red blood cell NAD+ levels with post-MI prognosis, measured by cardiac function, major adverse cardiac events, and total mortality, in a cohort of acute MI patients. We also use an ischemia-reperfusion mice model to investigate and validate the mechanisms of the effects of NAD+ precursor supplements activating SIRT6 deacetylation and influencing telomere and cardiac function. The findings of this project will provide clues for further development of novel diagnostic, therapeutic and preventive tools for secondary prevention of cardiovascular disease.

心肌梗死（MI）是冠心病主要急症表现，老年人群发病居多，是发病急、死亡率高、预后差的重大临床与公共卫生问题。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是细胞能量代谢所必须的辅酶，心脏中水平最高。研究提示NAD+是改善心脏功能的指标，但对MI患者NAD+水平趋势及相关作用机制并不明确。我们前期研究发现NAD+随年龄增加而降低，在老年患者MI急性期水平显著下降，提示NAD+水平对MI有预警作用。依赖NAD+的去乙酰化酶SIRT6活性抵抗衰老、保护心脏功能，并与端粒结合蛋白TRF2结合影响端粒和心肌损伤。本研究拟1）病人队列研究：明确MI病人急性期和预后期外周血红细胞NAD+水平、变化趋势，及其对心脏功能、总死亡率和主要不良心脏事件的影响；2）动物实验研究：在缺血再灌注小鼠模型中，探索NAD+前体补充对调节SIRT6去乙酰化活性影响TRF2等表达水平的作用机制，为探索改善MI的治疗措施和患者预后提供依据。

与慢性病救治不同，挽救急性心血管事件患者生命关口必须前移。2019年12月《新英格兰杂志》首次提出“到达前救治”的概念，指在专业医护人员到达现场之前，由旁观者作为救治者发起的基本医疗干预。本研究建立胸痛中心队列，目前已经扩展至研究地区9个区县的40家的胸痛中心。数据分析显示，患者发病至再灌注时间小于120分钟的比例从10.3%增至24.7%（P<0.001)，到达大门至球囊扩张时间中位数从80分钟降至73分钟，但仅12.8%的心肌梗死患者由救护车送达医院，民众对急救服务的需求意识不强。实验研究发现，NAD+水平降低的趋势，但在胸痛患者中，发现年龄和浓度之间的负相关， 80岁以上的ACS患者NAD+浓度最高，但无显著性差异。 此外，项目组回顾性队列研究发现，旁观者从发现患者到拨打急救电话的中位数时间为30（20-60）分钟，民众心脏急救的意识不足，施救延迟导致患者基本失去最佳急救时机。项目组访谈调查发现，民众虽均表示会全力救治家人朋友，但对其救治成功的信心极低，均表示缺乏心脏急救的能力。项目组模拟实验研究发现，未经过培训的18-65岁民众心肺复苏实践操作中位数得分为10（0，45）分（满分100分），仅14.9%民众可使用AED成功除颤，民众的心脏急救的实操能力不足以对患者进行基础生命支持。民众缺乏寻求急救专业医护人员帮助的意识。项目组发表在急救医学一区排名第一的《复苏》杂志的横断面调查研究发现，即使是在上海中心城区，按照AED地图仅能找到50%标注AED，且仅35%的AED安置场所附近工作人员知道该地点存在AED。回顾性队列研究发现，DA-CPR尚未有效改善患者自主循环恢复率，民众普遍无法理解和受益于DA-CPR指导，50%以上的民众在未接受到调度员的指导前已经挂断电话。项目组开展急救医护人员心脏急救考核评估和培训工作，旨在提升心脏急救能力，数据显示急救医护人员CPR技能掌握程度在培训前普遍较差。通过本研究的研究基础，项目负责人申请到2020年度国自然面上项目。