手性alpha-氨基硼酸衍生物的新合成方法研究

Chiral alpha-amino boronic acid and derivatives, as important chiral boronic building blocks and inhibitors to proteasome, occupy a significant position in the boron chemistry as well as biochemistry. Up to date, synthetic methods to access nonracemic alpha-amino boronic derivatives include asymmetric C-N or C-B bond formation strategies, while the substrate scope or functional-group tolerance is limited. This program focuses on the development of asymmetric C-C bond formation strategy for structural-diversity synthesis of chiral alpha-amino boronic acid and derivatives. With acylboron imines as common substrates, novel bifunctional chiral bisoxazoline ligands are designed and evaluated in metal-catalyzed enantioselective allyl, propargyl and alkynyl addition reactions. The success of the cooperative catalysis not only offer alternative strategy for synthesis of chiral alpha-amino boron compounds, but also demonstrates the utility of acylboron imines in the asymmetric synthesis.

作为重要的手性硼试剂和新型蛋白酶体抑制剂，手性alpha-氨基硼酸及其衍生物的合成及应用研究在有机硼化学和生物有机化学领域占据重要地位。目前，手性alpha-氨基硼酸衍生物的合成主要包括不对称C-N键和C-B键形成两种策略，其底物普适性和官能团容忍性有限。本项目拟通过不对称C-C键形成策略构建手性alpha-氨基硼酸衍生物，主要研究金属催化酰基硼亚胺不对称烯丙基化，炔丙基化和炔基化等反应。通过对铜、铑、钯等金属和手性配体进行筛选，同时设计一类含有Bronsted酸或Lewis碱边臂的手性双噁唑啉配体，控制反应活性和立体选择性。本方法学有望实现手性alpha-氨基硼酸衍生物结构多样性合成，并且开创酰基硼亚胺化合物在不对称合成领域的应用。

手性alpha-氨基硼酸作为天然氨基酸的电子等排体，具有类似的物理化学性质，能够与特定蛋白酶形成可逆共价键，抑制其生物活性，因而具有重要的生物医学研究价值并成为潜在的小分子类药物。因此，开发手性alpha-氨基硼酸的高效催化不对称合成方法具有重要的研究意义。目前，构建手性alpha-氨基硼酸及其衍生物主要有 C-N 和 C-B 键形成反应两种策略，本项目以酰基硼亚胺为底物，发展高效催化不对称C-C键形成反应新策略，探索手性alpha-氨基硼酸的结构多样性合成新方法。立项以来主要开展的研究包括合成稳定的酰基硼亚胺化合物、双功能手性双噁唑啉配体的设计及合成、双功能手性双噁唑啉铜催化酰基硼亚胺的不对称炔基化反应、双功能手性双噁唑啉铑催化酰基硼亚胺的不对称芳基化反应以及镍催化锆金属有机试剂（酰基锆及烯基锆）参与的C-C键形成反应。取得的研究结果有：1) 建立了克级规模制备alpha-MIDA硼酸酯亚胺的方法；2) 合成了近20个双功能手性双噁唑啉配体; 3) 在铜催化alpha-MIDA硼酸酯亚胺的不对称炔基化反应中取得了中等的收率和对映选择性；4) 实现了铑催化alpha-MIDA硼酸酯亚胺的不对称芳基化反应，但目前收率和对映选择性不太理想；5) 成功实现镍催化醛、1, 3-二烯与锆金属有机试剂（酰基锆及烯基锆）的三组份偶联反应，为2，8-桥环缩酮及1, 4-二烯等有药物活性的天然产物重要骨架构建提供了非常高效的方法。这些研究结果，表明双功能手性双噁唑啉配体可以促进酰基硼亚胺的催化不对称C-C键形成反应，为手性alpha-氨基硼酸及其衍生物的合成提供了新的途径；证实酰基硼亚胺是可以稳定存在并且能大量合成，为开展酰基硼亚胺更多的研究及应用奠定了坚实的基础；证明锆金属有机试剂在镍催化体系中可以高效构建C-C键，该试剂有用于酰基硼亚胺催化不对称C-C键形成反应的巨大潜力。