铜/手性膦酸协同催化烯基硼酸与β-烯胺的不对称环化合成手性环状β-氨基酸衍生物

Optical cyclic β-amino acids have good pharmacological activity and special conformational effects, being widely distributed in natural products and pharmaceutical compounds. So the development of methodology for the preparation of enantiomerically enriched cyclic β-amino acids is attracting increasing interest. In recent years, the co-catalysis of transition metal and organocatalyst has been rapidly developed and widely used in the construction of various complex compounds. Herein, we design a novel one-pot sequential cyclization protocol for the stereoselective and enantioselective synthesis of chiral cyclic β-amino acids with vinyl boronic acid and β-enamine via synergistic combination of Cu and chiral phosphoric acid catalysis. By studying the relationship of structure and type of substrate, catalyst and other reaction conditions with stereoselectivity , we hope to investigate the mechanism of the process and synergistic transition state. Based on this, by further optimization of the catalysis system and reaction condition, the efficiency of the reaction will be improved to synthesis of chiral cyclic β-amino acid derivatives with high yield and selectivity, and synthesis of chiral cyclic β-amino acids furthermore. It is expected that the established protocol could represent a new strategy for the synthesis of chiral cyclic β-amino acids.

光学纯环状β-氨基酸具有良好的药理活性和独特的构象效应，广泛存在于天然产物、合成药物中。因此对手性环状β-氨基酸的合成一直是有机化学和药物化学研究的热点。近年来，过渡金属与有机小分子的协同催化得到了迅猛的发展，被广泛应用于构建各种复杂结构化合物。基于此，本项目拟通过研究Cu与手性膦酸协同催化新型全碳偶极子—含有活泼次甲基的烯基硼酸与β-烯胺的不对称环化反应来构建手性环状β-氨基酸类衍生物。通过研究底物结构与类型、催化剂结构与类型及其它反应条件与立体选择性的关系，进而研究协同反应催化机理和过渡态。在此基础上，进一步优化催化体系和反应条件，提高手性催化效率，从而达到高收率、高选择性地合成手性环状β-氨基酸类衍生物，并进一步合成手性环状β-氨基酸。我们相信该合成方法学的建立可为手性环状β-氨基酸的合成提供一条新的途径。

吲哚骨架是一类非常重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中。吲哚类化合物在医药、农药、香料等精细化工方面有着广泛应用。例如，抗肿瘤药物—长春新碱、抗炎药物—吲哚美辛、抗高血压药物—利血平等药物分子结构中均含有吲哚母核。基于吲哚类化合物的广泛应用价值，本项目对官能化吲哚，以及含有吲哚骨架的多环化合物（并环以及螺环化合物）的高效、绿色构建进行了深入研究。. （1）在以便宜的二价铜盐—CuBr2、绿色氧化剂—O2和吡啶组成的反应体系中实现了N-芳基-β-烯胺酯的分子内氧化环合反应，以58-94%的收率合成了一系列多官能化的2,3-二取代吲哚类化合物。. （2）基于方法学组合策略的简单、高效、低成本等优势，通过组合3-取代吲哚亲核加成和烯烃的分子内卤化环化两种方法学，发展了一种构建螺环氧化吲哚骨架的新方法。以手性双功能叔胺-硫脲催化3-烯丙基取代氧化吲哚、多聚甲醛、NBS的一锅煮连续反应，构建了一系列手性氧杂螺环氧化吲哚化合物。. （3）通过在预先在氧化吲哚3位引入吲哚官能团，我们发展通过其一锅煮、连续Aldol反应/卤化-环化反应构建了一系列含有吲哚骨架的多环螺环氧化吲哚化合物，最高可获得84%的收率以及96% ee。在此基础上经过氧化重排反应，可以实现双螺环双氧化吲哚化合物的合成。. （4）基于2-四氢萘酮骨架，通过在其1位引入官能化的吲哚基团，在N-卤代丁二酰亚胺介导下，实现2-四氢萘酮/肟分子内氧化环化/芳构化反应构建色烯并吲哚以及多环平面型α-咔啉衍生物。. （5）基于活性分子/片段杂合的结构修饰策略，我们设计并合成了一系列含有嘧啶官能团化的3-氮杂螺环氧化吲哚化合物。并将合成的该类化合物用于对人肺癌细胞（A549）和人白血病细胞（K562）和人前列腺癌细胞（PC-3）的体外活性测试。