从GPR119表达探讨清热降浊中药调控GLP-1及胰岛素分泌的分子机制

肠促胰激素GLP-1同时具有促进胰岛素分泌及胰岛细胞保护功能，近年来被视为2型糖尿病治疗的理想作用靶点，但调控其内源性分泌的机制研究亟待深入。自2006年，国外研究相继报道了G蛋白偶联受体GPR119具有调节GLP-1及胰岛素分泌的重要作用。本研究中，清热降浊复方经前期临床研究证实降糖疗效明确，进一步实验显示：本方具有提高T2DM模型大鼠内源性GLP-1、胰岛素分泌水平，降低餐后及空腹血糖及胰岛保护作用。由此，我们首次提出中药复方通过GPR119调控GLP-1及胰岛素分泌的可能性。本项目拟进一步采用自发2型糖尿病模型OLETF大鼠及小鼠肠道L细胞系，从整体及细胞水平观察中药对GPR119、GLP-1、GLP-1受体表达的调控；GPR119受体后cAMP途径的变化；胰岛功能的改善，旨在获得中药调控GLP-1内源性分泌的可靠证据，为阐明清热降浊方的降糖作用靶点提供更充分的科学依据。

糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性重大疾病，我国糖尿病患病率高居世界首位。然而，仅有四分之一多的患者能达到指南推荐的血糖控制目标，且在血糖达标治疗过程中还存在低血糖风险加大和体重增加等问题。肠促胰激素GLP-1同时具有促进胰岛素分泌及胰岛细胞保护功能，近年来被视为2型糖尿病治疗的理想作用靶点，但调控其内源性分泌的机制研究亟待深入。自2006年，国外研究相继报道了G蛋白偶联受体GPR119具有调节GLP-1及胰岛素分泌的重要作用，而清热降浊复方经前期临床研究证实降糖疗效明确。本研究中，进一步实验显示：本方具有提高T2DM模型大鼠内源性GLP-1、胰岛素分泌水平，降低餐后及空腹血糖及胰岛保护作用。.由此，我们首次提出中药复方通过GPR119调控GLP-1及胰岛素分泌的可能性。本项目进一步采用自发2型糖尿病模型OLETF大鼠及小鼠肠道L细胞系，应用免疫组化及荧光定量PCR、 Western -blotting等分子生物学技术，从整体及细胞水平观察中药对GPR119、GLP-1、GLP-1受体表达的调控，以探寻新的降糖机制，提高降糖疗效，寻找更加安全有效的降糖药物，为阐明清热降浊方的降糖作用靶点提供更充分的科学依据。.通过研究，我们得出清热降浊方能够减缓自发2型糖尿病大鼠体重的减轻，降低空腹血糖、升高空腹胰岛素及GLP-1的水平，其有效部位提取物的降糖及升高空腹胰岛素的的作用机制可能在于调节GLP-1与其受体的结合。清热降浊方及黄连素对IEC-6细胞株有促进增殖、抑制凋亡作用，对IEC-6细胞分泌GLP-1有促进作用，中药可能起到了类似GPR119激动剂的作用；高葡萄糖浓度对IEC-6的增殖及释放GLP-1有刺激作用，并能刺激IEC-6细胞表达GPR119。