神经元发育相关基因调控注意缺陷多动障碍抑制功能脑网络的研究

Attention deficit hyperactivity disorder is the most common behavior disorder in childhood, which etiological mechanism is still unclear. In neuropsychology, it is widely accepted that the deficiency of inhibition function is the core deficiency of ADHD. According to imaging research result, the brain network of inhibition function disorders in patient with ADHD, and brain network function was effected by genetic factor. Judging by the prerequisite that ADHD was known as a developmental disorders, by using genome-wide association study, our group found that relative gene of neuronal development probably is the susceptibility gene of ADHD. Our group hypothesis that these gene may effect regular function of brain network related with ADHD inhibition function, plan to combine rs-fMRI with task-fMRI, and research the relation between relative gene of neuronal development and brain network of ADHD inhibition function by using multi-gene analysis method. The applicant has published relevant works in inheritance and imaging fields during the 10-years research career in ADHD, and keep in secular and steady cooperation with BNU Imaging Center for Brain Research, was qualified with enough experience to undertake National Natural Science Foundation of China. It will provide sufficient important scientific evidence for the research of pathogenesis of ADHD.

注意缺陷多动障碍（ADHD）是最常见的儿童期行为障碍，其病因机制至今未明。神经心理学研究普遍认为抑制功能的发育缺陷是ADHD的核心缺陷，影像学研究显示ADHD存在抑制功能脑网络失调，而脑网络功能受遗传因素影响。已知ADHD是一种发育障碍，课题组前期GWAS发现神经元发育相关基因可能是ADHD的易感基因，本项目研究假说是这些基因可能通过影响抑制功能相关的脑网络功能起作用。项目拟联合静息态和任务态磁共振成像，使用多基因分析方法，重点探讨神经元发育相关基因及其网络与ADHD抑制功能脑网络的关联。申请人具备承担国自然项目的经验，在ADHD领域有十余年工作基础，在遗传和影像学方向均发表过相关论著，与北师大磁共振中心有长期稳定的合作。如获资助将为ADHD病因机制研究提供重要的科学证据。

注意缺陷多动障碍（ADHD）的病因机制至今尚未阐明。神经心理学研究普遍认为抑制功能的发育缺陷是ADHD的核心缺陷，影像学研究显示ADHD存在抑制功能脑网络失调，脑网络功能受遗传因素影响。本项目探讨神经元发育相关基因及其网络与ADHD抑制功能脑网络的关联。.我们使用多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）在一组ADHD人群（n=1147）中分析了ADHD遗传风险与执行功能（executive function, EF）的特异性联系，结果再次验证ADHD的PRS分数与抑制功能存在关联（校正P = 0.0183）。在EF功能和临床症状之间关联的检测结果显示，执行抑制、工作记忆、认知转换三种EF功能均与ADHD症状相关，且作为ADHD患儿中最常受影响的EF功能，抑制功能中介了ADHD的PRS分数对ADHD症状的影响。结果提示，EF功能作为一种高级神经认知功能，在遗传及临床表现之间起到了中介作用。我们使用执行功能行为评定量表进行的全基因组分析发现邻近雌激素受体基因（ESR1）的rs852004与执行功能总分相关(P = 2.51e-08)。对执行功能各成分的分析发现该位点主要是与抑制和监控功能相关，执行功能成分中介了该位点对ADHD症状的作用。我们在ADHD患者和对照儿童中分析了rs852004对脑功能的影响，结果发现诊断和基因型在6簇像素点存在交互作用，包括右侧眶额叶皮层、背侧纹状体、岛叶、舌回、左侧额下回、颞下回（P<0.01），说明与行为相关rs852004调节执行抑制网络静息态脑功能。针对前期研究中发现的神经元发育基因NRXN1，我们应用静息态脑功能磁共振成像探索 NRXN1 与 ADHD 儿童额叶-纹状体-小脑环路功能连接的关系，结果发现 NRXN1 调节额叶-纹状体-小脑环路的脑功能连接强度，主要为左右大脑皮层间、左右小脑间和右侧大脑边缘叶（扣带回） -右侧小脑后叶团块间的静息态脑功能连接，上述功能连接中介了 NRXN1 与ADHD 发病及其症状的关联（P校正 < 0.05），特别是注意不集中症状。研究还发现ITGA1基因变异在右侧额下回皮质、扣带回中部、右侧小脑后叶、左侧小脑前叶与诊断存在交互作用（P < 0.01）。.项目累计发表SCI论文4篇。其中IF 5分以上论文1篇，阐释了神经元发育基因对ADHD抑制功能脑网络的调节作用。