痴呆前期MBI及其与PFC-Str环路异常的相关性及分子标记物研究

The hallmark of Alzheimer's disease (AD) is characterized by accumulation of extracellular beta-amyloid (Aβ) plaques in the brain. Although much focus has been giving to Aβ in trying to understand the pathogenesis and treatment of AD, All anti-Aβ treatment showed failed clinical trials thus far. Though MCI and abnormal neuronal circuits have been suggested to be the early symptoms of AD, the Alzheimer’s Association International Conference 2016 (AAIC 2016) introduced and described a new condition or patient status, Mild Behavioral Impairment (MBI), that may be a forerunner of neurodegeneration and progression to mild cognitive impairment (MCI) or dementia, and propose utility of the MBI‐Checklist once it is refined. However the MBI-C, underlying neural circuits and biomarkers remain largely unknown. Prefrontal cortex (PFC) is the early target in AD pathogeneesis, and PFC-striatum (Str) pathway plays important role in higher brain function and behavior. The study aims to elucidate 1) Predemential MBI in 3-5 months old AD mice that have not display any abnormal cognition to help the development of MBI-C. 2) Evaluate the oscillative and synaptic activities in the PFC-Str pathway. 3) Uncover the molecular and cellular mechanisms underlying MBI and abnormal electrical activities, with an emphasis of GABAergic signaling pathway. 4) Rescue MBI and PFC-Str electrical activity by targeting GABAergic pathway. In the end, we will establish experimental evidences and mechanisms of MBI, providing with potential biomarker and target for early diagnosis and treatment of AD.

以Aβ为靶点治疗阿尔茨海默症（AD）的药物都没通过临床前期测试，亟待寻找早期诊断和防治AD的新靶点。轻度认知障碍（MCI）与突触及神经环路异常早于Aβ斑出现已引起关注，但AAIC于2016年呼吁关注更早出现的包括情绪、社交和冲动控制等异常的轻度行为障碍（MBI），强调通过痴呆前的行为找到早期诊断的指标，但对MBI的界定及其生物标记物的研究尚不清晰，与MBI相关的神经环路的研究更是匮乏。前额叶皮层是AD患者最早受损的脑区，前额叶—纹状体环路在脑高级功能中作用重要。本项目将在3-5月龄AD小鼠模型，1）确定痴呆前期MBI的表征及年龄段；2）揭示前额叶—纹状体环路电活动的异常及其与MBI的关系；3）揭示前额叶—纹状体环路电活动异常的机理，尤其是GABA信号通路异常的分子机制； 4）干预GABA通路的靶点改善前额叶—纹状体环路活动和MBI；为用于AD早期诊断的MBI标准的确定及干预靶点提供依据。

阿尔兹海默症（AD），是一种神经退行性脑疾病，病理特征是脑内β淀粉样蛋白斑（Aβ）及认知行为异常。AD严重危害老年群体的健康和生活质量。虽然目前在AD的诊断、治疗及其发病机理等方面取得了很大的进展，但由于针对Aβ的药物研发皆失败，有许多关键问题亟待解决。鉴于AD一旦发生便无药可治，因此，关注AD患者最早出现的包括情绪、社交和冲动控制等异常的轻度行为障碍（MBI），通过痴呆前的行为找到早期诊断的指标已经成为研究热点之一。但目前对MBI的行为界定及其生物标记物的研究尚不清晰，与MBI相关的神经环路的研究更是匮乏。本项目在3-5月龄尚没有痴呆症状也没有脑内Aβ蛋白斑的AD小鼠模型，首先通过一系列的行为检测找出痴呆前期MBI的行为异常表征，发现此年龄段的AD模型鼠出现重复刻板行为、社交以及嗅觉行为异常。前额叶皮层是AD患者最早受损的脑区，前额叶—纹状体环路在脑高级功能中作用重要。我们采用脑片全细胞膜片钳及整体动物局部场电位电生理记录手段，揭示前额叶—纹状体环路的电活动异常及其与MBI的关系，发现异常增加的β震荡及降低的γ震荡活动，导致前额叶—纹状体环路同步化程度受损，并研究了前额叶—纹状体环路电活动异常的分子标记物。针对此年龄段AD小鼠的嗅觉异常，我们细致地研究了了嗅上皮-嗅球-前梨状皮层从系统、细胞及分子水平的异常，特别是嗅球内突触及环路活动异常的机制。一个共同点是：在3-5月龄AD鼠的前额叶皮层、纹状体及嗅球，都发现存在GABA信号通路异常，表现为GABA受体蛋白的表达发生改变以及GABA介导的突触及环路电活动受损。腹腔注射增强GABA突触传递的药物Tiagabine，改善了嗅球异常的gamma震荡以及其内GABA受体亚型的蛋白表达水平。这些研究结果提示可能通过干预GABA信号通路靶点，例如前额叶—纹状体环路及嗅觉通路，来改善AD前期的MBI。本研究为利于AD早期诊断的MBI标准的确定以及早期干预靶点提供了实验依据。