基于胆汁酸受体TGR5三七皂苷调控糖脂代谢的效应物质基础与作用机制研究

The G protein coupling bile acid receptor (TGR5) agonist is one of the hot topics in the study of drug for metabolic syndrome in recent years. It can improve obesity while hypoglycemic, thus Offers a new way for the treatment of metabolic syndrome. On the basis of the theory and techniques of natural products chemistry, pharmacology, system biology and molecular biology, notoginsenosides will be selected in the present study, which have the similar structures as bile acid receptor TGR5 natural endogenous ligand bile acids. The diversity and similarity of notoginsenosides in relating metabolism of glucose and lipid homeostasis and energy consumption through activating bile acid receptor TGR5and signaling cAMP pathway will be elucidated, along with all the patterns of structure-activity, component-activity, dosage-activity and time-activity. Furthermore, novel downstream pathways such as PI3K-AKT-MAPK and bile acid metabolism that is associated with activating TGR5 will be explored based on the analysis of GPCR protein phosphorylation chips and bile acids metabolic profile. The above research will lay scientific foundation for enunciation of pharmacological active components and mechanism of action and the development of clinical new drug for metabolic syndrome.

G-蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)激动剂是近年来报道的代谢综合征新药研究的热点之一，它在降血糖的同时可以改善肥胖，为代谢综合征的治疗提供了新的思路和方向。本项目综合运用天然药物化学、药理学、系统生物学和分子生物学等理论和技术，筛选评价与胆汁酸受体TGR5天然配体内源性胆汁酸结构相似的天然化合物——三七皂苷类成分，研究其在结构和生物效应上通过激活胆汁酸受体TGR5启动cAMP等下游信号通路调节葡萄糖、脂质稳态和代谢能量消耗的共性和差异性特征，阐明三七皂苷降糖降脂作用的构－效、组－效、量－效、时－效关系，并通过GRCR蛋白磷酸化芯片及胆汁酸代谢轮廓谱分析等探讨三七皂苷激活胆汁酸受体TGR5从而调控糖脂代谢新的下游通路(PI3K-AKT-MAPK通路、胆汁酸代谢通路)，为揭示三七临床发挥降血糖和调节血脂疗效的物质基础及作用机制提供科学依据，为防治代谢综合征的新药研发奠定基础。

超重和糖尿病现在被全世界认为是威胁健康的慢性代谢性疾病，G-蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)激动剂在降血糖的同时可以改善肥胖，为代谢综合征等多种代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向。本项目主要以三七中天然活性成分－皂苷类化合物为主要研究对象，运用中医药学、天然药物化学、药理学、分析化学、系统生物学和分子生物学等理论和技术，对三七不同药用部位中三七皂苷的系统表征，选择三七茎叶进行提取分离、富集制备代表性皂苷类化合物，构建三七皂苷化合物库，为药效物质基础研究提供依据；结合分子模拟计算及荧光素酶报告基因检测，从细胞、分子水平激活胆汁酸受体TGR5、高脂饲料诱导小鼠肥胖模型整体动物水平（包括TGR5 KO基因型鼠）等方面筛选三七不同药用部位中活性皂苷，发现达码烷型人参二醇型三糖苷三七皂苷Ft1，三七皂苷St4和齐墩果烷型三糖苷人参皂苷Ro对胆汁酸受体TGR5具有较强激动作用，进一步利用高脂饲料诱导小鼠肥胖模型验证上述皂苷类化合物的降脂、降糖作用，并在TGR5基因敲除小鼠肥胖模型验证三七皂苷通过胆汁酸受体TGR5通路对肥胖小鼠脂质代谢表型、糖代谢、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等作用机制。本项目研究首次系统阐明了三七降糖降脂的药效物质基础及作用机理，为三七临床应用及科学内涵揭示提供理论依据；此外，亦为防治代谢综合征药物研发提供先导化合物，为临床治疗代谢综合征研究提供一个新的策略和方法。通过课题的执行和实施，按计划完成了预期研究计划及目标。已发表研究相关论文10篇，其中SCI源期刊论文9篇，申请并获得发明专利1项，培养研究生3名。