分化抑制因子-1在雄激素非依赖性前列腺癌侵袭性表型形成中的作用

雄激素剥夺是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但经过一定时间治疗后几乎所有前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC），形成侵袭性表型, 其机制未明。项目组在前期研究基础上提出假设：体内雄激素减少，通过雄激素受体(AR)介导的、负性调控分化抑制因子-1(Id-1)表达的Wnt/β-catenin通路受到遏制，Id-1表达逐渐上调，最终形成侵袭性表型。为证实该假设，项目组拟通过细胞、动物模型和临床研究三个层面深入研究Id-1在AIPC侵袭性表型形成中的作用，包括：测定雄激素剥夺后Id-1表达水平改变；观察Id-1表达及其下游信号通路的活化情况和AIPC侵袭性改变的关系；研究雄激素剥夺对Wnt/β-catenin通路的影响及其机制；证实雄激素剥夺引起AR介导的Id-1表达上调进而活化NF-κB和/或MAPK信号通路是AIPC侵袭性表型形成的新机制，为寻找新的AIPC治疗靶标奠定实验和理论基础。

目前研究证明Id1与前列腺癌的形成、进展、转移及预后密切相关。前列腺癌向激素非依赖转化过程中，分化抑制因子1（Id1）起到了重要的作用，前列腺癌激素非依赖的转化过程中， Id1表达的调控可能是通过Egr1介导的。.首先，Egr1和Id1在细胞及组织水平上均表现为相同的变化趋势。前列腺癌细胞株LNCaP和PC3中，Egr1激动剂可在mRNA水平和蛋白水平均能明显上调Egr1和Id1的表达，并呈剂量依赖性。在24例前列腺癌组织标本中，根据Gleason评分不同分为三组（A组<7分，B组=7，C组>7分），其中A组与C组之间Egr1和Id1I差异有统计学意义（P<0.05）。前列腺癌组织中Egr1和Id1均与Gleason评分密切相关,Gleason 评分越高，Egr1和Id1表达越高。而且5例激素非依赖前列腺癌组织中，Egr1和Id1均为强阳性表达。.其次，本实验在体内和体外研究了雄激素剥夺后前列腺癌Egr1的表达水平的变化。前列腺癌两种细胞株（激素依赖前列腺癌LNCaP细胞和激素非依赖前列腺癌细胞PC3）Egr1水平进行对比： mRNA及蛋白水平上均证明PC3为LNCaP的高。LNCaP细胞株中，在mRNA及蛋白水平，Egr1在雄激素剥夺后均出现明显的上升趋势。前列腺癌组织标本进行对比发现激素非依赖前列腺癌组织相对于激素依赖前列腺癌组织Egr1为明显高表达。.第三，本实验发现雄激素对Egr1表达的调控由雄激素受体介导。在含有雄激素受体的雄激素敏感的前列腺癌LNCaP细胞中，双氢睾酮抑制Egr1表达，氟他胺增加Egr1表达，两者均称剂量依赖性。而在不含雄激素受体的前列腺癌PC3细胞中，雄激素剥夺后其Egr1表达水平并无明显变化。给予双氢睾酮和氟他胺后，Egr1表达无变化。但是向PC3前列腺癌细胞株内转染了人类全长雄激素受体后，再次给予双氢睾酮和氟他胺后，PC3细胞则表现为与LNCaP细胞相同的现象。.总结：Egr1在前列腺癌雄激素剥夺过程中表达逐渐增高，雄激素依赖性前列腺癌中雄激素通过其受体对Egr1进行负性调控，雄激素剥夺后Egr1的逐渐增高介导的Id1高表达可能对前列腺癌向激素非依赖转化起到重要作用。