miRNA let-7a下调IGF1R抑制前列腺癌细胞雄激素非依赖性生长的作用机制

研究报道let7a在多种肿瘤中表达下调，包括前列腺癌。本组在研究let7a在肿瘤的作用时发现：雄激素依赖型前列腺癌细胞LNCaP（AD）在转化为雄激素非依赖型（AI）过程中，let7a下降；转染let7a1可抑制LNCaP-AI增殖并下调胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的表达。已报道IGF1R及其信号途径在前列腺癌雄激素非依赖性生长中发挥重要作用。本课题拟进一步探讨let7a下调IGF1R抑制前列腺癌细胞雄激素非依赖性生长的作用机制。将在LNCaP-AI细胞中上调let7a，在LNCaP-AD细胞中下调let7a，检测细胞增殖与凋亡、IGF1R的表达及其信号网络途径，包括IGF1R/Ras/MAPK、IGF1R/KI3K/Akt及IGF1R/AR等信号途径。在临床前列腺癌标本中检测let-7a和IGF1R的表达及其信号途径的变化。阐明let7a在前列腺癌转型中的作用，为其治疗提供新靶点

大量文献报道miR let-7a为肿瘤抑制基因，可抑制多种肿瘤细胞的生长，在多种肿瘤中let-7a表达下调，其中包括前列腺癌。本课题组在研究let7a在肿瘤的作用时发现：雄激素依赖型前列腺癌细胞LNCaP（AD）在转化为雄激素非依赖型（AI）过程中，let-7a1下降；转染let-7a1可抑制LNCaP-AI增殖并下调胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的表达。据报道IGF1R及其信号途径在前列腺癌雄激素非依赖性生长中发挥重要作用。本课题进一步探讨了let-7a1下调IGF1R抑制前列腺癌细胞雄激素非依赖性生长的作用机制。主要包括三部分研究内容：miR let-7a1对雄激素非依赖性前列腺癌细胞生长的抑制作用；miR let-7a1对其靶基因IGF1R转录后负调控；miR let-7a1对雄激素非依赖性前列腺癌细胞中IGF1R、AR、AKT信号网络途径的影响。采用细胞培养和裸鼠移植瘤的方法，在LNCaP-AI细胞中上调let-7a1，在LNCaP-AD细胞中下调let-7a1，检测细胞增殖与凋亡、IGF1R的表达及其信号网络途径，并在临床前列腺癌标本中检测let-7a1和IGF1R的表达。结果显示：let-7a1可明显抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞生长，通过在转录后负调控IGF1R的表达，从而阻断IGF1R信号网络途径，抑制前列腺癌细胞雄激素非依赖性生长，表明let7a1-IGF1R-信号网络途径在前列腺癌转型中发挥重要作用，为临床进一步探讨前列腺癌转型的分子机制奠定基础并为临床晚期复发前列腺癌的治疗提供新的靶点。