NFIX/RPS6KA1通过调控TIMP2抑制胃癌发生发展的分子机制研究

The core mechanism of gastric cancer is remain obscure, transcription factor play an important role in this process. We have identified the promoter of transcription factor NFIX was methylated in gastric cancer. Overexpression of NFIX could inhibit proliferation and metastasis in gastric cancer cells. Future studies showed that NFIX can interact with RPS6KA1 and TIMP2 may be downstream target gene of NFIX. The inhibition effects may by regulation TIMP2 gene. Based on our previous results, we hypothesized that NFIX/RPS6KA1/TIMP2 pathway may play an inhibition role in gastric cancer. However, the detailed mechanism remain unknown. In this study, we will investigate the mechanism of NFIX phosphorylated by RPS6KA1 to regulate TIMP2 expression, the mechanism of NFIX regulate TIMP2 and the effect of NFIX/TIMP2 pathway in gastric cancer. This study may provide a new sight in gastric cancer.

胃癌发生的相关机制还未完全阐明，转录因子的改变可能起了关键的调控作用。申请者率先发现：胃癌组织中转录因子NFIX启动子区发生高甲基化改变，上调NFIX可以抑制胃癌细胞的增殖、侵袭，RPS6KA1是NFIX的相互作用蛋白，TIMP2可能是NFIX发挥抑癌作用的下游关键靶基因，但其中的分子机制尚不明确。为了研究RPS6KA1可与NFIX结合并磷酸化NFIX增强其对TIMP2基因的调控作用，NFIX对下游TIMP2的调控机制，以及NFIX/TIMP2途径对胃癌细胞生物学行为的影响，本课题拟在前期基础上开展如下相关研究：利用质谱、激酶实验、ChIP、体内外生物学等系列实验，研究RPS6KA1/NFIX 影响TIMP2转录活性的分子机制；增强NFIX/TIMP2途径能否抑制胃癌的发生发展。旨在通过本项目的开展全面揭示NFIX在胃癌发生中的功能及分子机制，也为找到新的胃癌干预靶点提供理论依据。

胃癌仍是引起我国肿瘤患者死亡的主要原因。尽管手术和化疗的进步有效的改善了患者的生存，但由于其发病机制尚未完全阐明，晚期胃癌患者5年生存率仍只有20-30%。研究表明胃癌的发生和演进受到基因、表观遗传等多方面的影响，其中基因表观遗传学的改变可能发生在肿瘤的最初始阶段。这种改变可以引起抑癌基因和原癌基因转录表达的变化，进而影响胃癌的发生发展。转录因子作为机体内一类重要的基因表达调控分子，具有激活和抑制下游靶基因转录等多方面的作用。本课题从转录因子NFIX在胃癌组织中发生甲基化的改变入手。探讨了胃癌发生过程中该基因甲基化水平、表达水平的变化。过表达NFIX后可在体内外抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。RSK1作为NFIX的相互作用蛋白，有可能通过增强NFIX的磷酸化水平促进其对下游基因的调控能力。该研究的开展为理解胃癌的发病机制和干预治疗提供一个新视角。