E3泛素连接酶CHIP在前列腺癌雄激素非依赖性形成中的作用和机制

雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）的治疗是世界性医学难题，其发生机制未明。雄激素受体（AR）的突变和表达异常及AR信号通路的重新激活在AIPC发生过程中具有非常重要的作用。已有研究和我们的前期研究发现，AR的表达在多数AIPC组织中升高，高表达泛素连接酶CHIP(Carboxyl Terminus of Hsc70-Interacting Protein)可以促进AR的泛素化和降解。我们提出假设：AR的翻译后修饰和降解过程可能存在异常。项目组拟通过细胞、动物模型和临床研究三个层面研究与AR降解密切相关的分子CHIP是否在AIPC形成过程中存在异常，深入研究AIPC中CHIP的作用和机制，重点研究其表达异常和AR异常表达之间的关系，并探讨CHIP作为治疗靶标在AIPC中的应用价值。我们将从一个崭新的角度（AR的翻译后修饰）探讨AIPC的形成机制，为寻找新的AIPC治疗靶标奠定实验和理论基础。

雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）的治疗是世界性医学难题，其发生机制未明。雄激素受体（AR）的突变和表达异常及AR信号通路的重新激活在AIPC发生过程中具有非常重要的作用。本项目通过研究与AR降解密切相关的分子泛素连接酶CHIP (Carboxyl Terminus of Hsc70-Interacting Protein)在AIPC形成过程中的作用机制，重点研究其表达异常和AR异常表达之间的关系，并探讨CHIP作为治疗靶标在AIPC中的应用价值。研究发现，AR的表达在多数AIPC组织中升高，高表达CHIP可以促进AR的泛素化和降解。此后，在临床标本和细胞系中证实了CHIP与AR呈负相关，证实了CHIP的低表达使得AR异常高表达从而促进了AIPC的形成。利用体外功能实验进一步论证了CHIP siRNA处理后的前列腺癌细胞AR蛋白的泛素化水平明显降低，从而增强了细胞的增殖能力。分子机制方面，低表达CHIP 进一步激活了Akt-PI3K信号通路，使得蛋白的磷酸化水平明显增加，从而促进AIPC的形成。本项目提出了CHIP在前列腺癌由雄激素依赖向雄激素非依赖性PCa的转化过程中起着重要作用，证明了CHIP可以作为AIPC治疗的新靶点。从一个崭新的角度（AR的翻译后修饰）探讨了AIPC的形成机制，为AIPC的发生提供分子生物学机制的新思路，为指导临床治疗AIPC提供了一条新的途径，有着重要的临床应用价值。