烟雾病的血管新生相关因子研究

烟雾病是一种原因不明的慢性进展性脑血管病，多累及儿童和青壮年，常导致脑缺血或脑出血，社会危害极大。该病临床表现复杂多样，活跃的血管新生是其特征性表现，逐渐成为寻找病因及治疗新靶点的研究方向。已发现多种因子与之相关，但各自的作用机制及调控网络尚不明确，更缺乏理想的动物模型进行验证。本课题第一部分拟采用蛋白质组学的研究方法从整体上描述血管新生相关因子在烟雾病中的表达规律，通过对其中一至两条重要蛋白质通路的研究，初步探索其内在机制及调控网络。第二部分将继续完善烟雾综合征小鼠模型，用于验证第一部分的发现，在此基础上筛选出血管新生关键因子，进一步研究其在烟雾病发生、发展中的作用，有助于揭示发病机制，寻找特征性的分子标志及有效的预后指标，并有望发现新的治疗靶点，为烟雾病诊断和治疗规范的建立提供依据。此外，该课题的研究成果适用于脑动静脉畸形、硬脑膜动静脉瘘、脑肿瘤等涉及脑内血管新生的疾病，具有重大意义。

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种原因不明的慢性进展性脑血管病，常导致脑缺血或脑出血，危害极大。脑内活跃的血管新生是该病的最大特征，对血管新生相关因子及其调控网络的研究具有重大意义。本课题的第一部分，采用蛋白质芯片技术，从烟雾病和动脉硬化性脑血管疾病（atherosclerotic cerebral vascular disease, ACVD）患者血浆中筛查出可能与这种异常活跃的血管新生相关的关键因子，主要为基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinase, MMPs）及其抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP），血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及其受体家族（Flt-1，Flk－1/KDR），以及单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)。第二部分，对神经外科手术中废弃的大脑皮层动脉壁、脑组织以及体外培养的脑血管内皮细胞，采用实时荧光定量RT-PCR 和 Western 印迹等实验方法，分析上述关键因子在不同分期分型的MMD和ACVD中的表达差异，结合各种因子的生物学功能，发现：1. MMPs与TIMP体系的功能失衡可能与烟雾病特征性的病理改变有关；2. 活跃的血管新生能力可能与VEGF及其受体和MCP-1的异常表达相关，脑血管内皮细胞中VEGF受体Flt-1的高表达可能促进自发代偿或间接手术的疗效，而另一种受体Flk－1/KDR的高表达则可能增加出血的风险；3. MMP-9的高表达可能增加烟雾病的出血风险，而有效的颅内外血管重建手术可能通过减弱该因子的表达，降低再出血的风险；4. MMP-9可能通过降解细胞外基质，削弱血脑屏障结构和功能的完整性，增加过度灌注综合征及脑水肿的风险。