新型手性亲电硒催化剂的设计合成及在不对称催化中的应用

Chiral electrophilic selenium catalysts have been applied to catalytic asymmetric transformations of alkenes over the past two decades. However, highly enantioselective reactions with a broad substrate scope have not yet been developed. Based on research experiences of asymmetric catalysis, we plan to develop novel bifunctional chiral electrophilic selenium catalysts with cinchona alkaloid derivatives as scaffolds, which can be easily synthesized from commercially available cinchona alkaloids. The asymmetric oxidative condensation of nucleophiles and alkenes could proceed effectively in the presence of these selenium catalysts under mild conditions, affording diverse chiral products in good yield and with excellent enantioselectivity. Meanwhile, we will systemically investigate various influence factors on the reactivity, diastereo- and enantioselectivity, as well as disclose the possible reaction mechanism and law. We will also try to use the developed methodology for the synthesis of some bioactive natural products, marketed drugs and pharmacophores. The realization of this project will not only develop methodology for catalytic asymmetric synthesis, but also provide a viable approach to synthesize various optically active lead compounds, as well as provide guidance for the development of Guizhou's big health industry.

手性亲电硒催化剂被应用于烯烃的不对称功能化反应已有二十多年，但具有高对映选择性和宽广底物普世性的反应还鲜有报道。基于我们的不对称催化研究基础，此项目期望通过设计全新的基于金鸡纳碱衍生物骨架的双功能手性亲电硒催化剂，在温和条件下实现亲核试剂与烯烃的高效不对称氧化缩合反应，构建结构多样的手性化合物。考察各种因素对催化剂立体控制能力和反应效率的影响，探讨反应机理并揭示其中的反应规律，并进一步利用发展的方法学，合成一些具有生物活性的天然产物、已上市的药物和药效团。如果本项目能实施，不仅能为贵州省大健康产业的发展提供指导，而且能极大地推动不对称硒催化方法学的发展，同时为高效合成药物先导化合物提供了新的思路和方法。

亲核试剂与孤立烯烃的不对称氧化偶联反应是一类在生物、医药、材料等领域应用广泛，可实现C-C键、C-O键、C-N键等构建并同时产生手性中心的有机合成方法。目前通过过渡态金属催化能较好地实现该类氧化偶联反应，而有机催化对该类反应的普适性仍然面临重大挑战。在本项目中，我们力图通过设计并合成基于氢化金鸡纳碱骨架的手性亲电硒催化剂，在温和条件下实现各类亲核试剂与孤立烯烃的高效不对称氧化偶联反应。以奎宁为起始合成原料，首先经过钯碳催化加氢还原获得氢化奎宁。氢化奎宁在高温下被乙硫醇钠硫醇解后脱除了甲醚甲基，得到氢化奎宁酚中间体。接着，该中间体在4-二甲氨基吡啶催化下与N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)反应，选择性地实现了酚羟基的磺酰化，合成氢化奎宁三氟甲磺酸酯。在回流条件下将该化合物的仲羟基保护起来，合成了具有三氟甲磺酸酯基官能团的硅醚中间体。然后，在醋酸钯催化下使硅醚中间体与频哪硼发生偶联反应，得到了关键中间体氢化奎宁硼酸。最后，以纳米氧化铜为催化剂，在高温下实现了氢化奎宁硼酸与烷基二硒醚的氧化偶联反应，合成了7个基于氢化奎宁骨架的手性亲电硒催化剂。该类催化剂的成功合成为手性有机催化剂设计提供了新的思路，其在各类亲核试剂与孤立烯烃不对称氧化偶联反应中的应用不仅能极大地推动不对称硒催化方法学的发展，而且能在有机化学相关领域产生较高的经济效益。