抗肿瘤天然产物daphnicyclidin A 的全合成

Daphnicyclidins are a series of daphniphyllum alkaloids which were first reported by Kobayashi group in 2001. Due to their excellent antitumor activities and unique structure, daphnicyclidins were highly pursued by many well-known total synthesis groups. The skeleton of daphnicyclidins contain (765756) six fused-rings, include one 2, 3, 4 - cis-trisubstituted pyrrolidine, two adjacent seven-member rings and one fulvene ring embedded between them. So far, there is no total synthesis of daphnicyclidins has been finished. This project is aimed to develop a simply, efficient synthesis route of daphnicyclidin A, which would definitely lay a solid foundation for the further medicinal chemistry research of daphnicyclidins. Based on the structure analysis, this research will use the following synthetic strategy to achieve the total synthesis: 1) enol zinc - ene (2-ester radical - ene) cyclization to assemble the 2, 3, 4 - cis-trisubstituted pyrrolidine; 2) radical Michael addition cascade to construct the A, D, F rings; 3) intramolecular nucleophilic substitution reaction to form the E ring; 4) secondary amine alkylation to build the last B ring.

虎皮楠生物碱 daphnicyclidins 于 2001年被 Kobayashi 课题组首次报导，并因其良好的抗肿瘤活性和独特新颖的结构而成为众多合成化学家追逐的目标。Daphnicyclidins的主体骨架由(765756)六环稠合而成，包含一个 2, 3, 4-顺三取代的吡咯烷，两个并联的七元环和一个嵌在两七元环中间的亚甲基环戊二烯环。目前，daphnicyclidins 的化学合成仍未实现。本研究拟发展简洁、高效的合成路线实现 daphnicyclidin A 的首次合成，为该类天然产物的药物化学研究打下基础。基于 Daphnicyclidin A 的结构分析，本课题拟采用烯醇锌-烯(2-酯基自由基-烯)环合反应构建 2, 3, 4-顺三取代四氢吡咯、串联的自由基迈克加成反应构建 A, D, F 环、分子内亲核取代构建E环、仲胺烷基化构建 B 环的策略，研究该天然产物的全合成。

虎皮楠生物碱 daphnicyclidin A 具有显著的抗肿瘤细胞毒性及令人目眩的复杂结构，该项目拟发展创新的合成方法实现该生物碱的全合成，为系统研究虎皮楠生物碱的生物活性打下物质基础。我们创新的发展了串联 N-烯丙基化-SN2’反应，以商品化的化合物为原料，通过 1-2 步反应即可高效的合成手性 2,3,4-顺-三取代吡咯烷和2,3-反-3,4-顺三取代吡咯烷。以 2,3,4-顺三取代吡咯烷为原料，我们合成了 daphnicyclidins 家族虎皮楠生物碱的 ABC 三环骨架、daphnicyclidin A 的 ACD 三环骨架、deoxygenmacropodumine A 的 ACE 三环骨架和 daphniyunnine B 的 ACE 三环骨架。以 2,3-反-3,4-顺三取代吡咯烷为原料，我们合成了大环二胺海洋生物碱 densanin B 的 BCD 三环骨架并实现了红藻氨酸的 9 步全合成。该研究工作不仅为最终实现 daphnicyclidin A 的合成打下了坚实的基础，还对其它以 2,3,4-顺三取代吡咯烷和 2,3-反-3,4-顺三取代吡咯烷为核心结构生物碱的全合成提供了一个全新的合成策略。吡咯烷生物碱多具有显著的生物活性，实现它们的全合成可为进一步药物化学研究打下基础，因此，该研究具有重要科学意义和广泛的应用前景。